Sisältö
Syövän näennäinen eteneminen tai syövän ilmeinen paheneminen, kun se todella paranee, on suhteellisen uusi käsite syövän hoidossa. Aivosyöpätyyppiä lukuun ottamatta vasta immunoterapialääkkeiden, kuten tarkistuspisteen estäjien, käyttöönotosta tuli suhteellisen yleistä nähdä kasvainten koon kasvavan aluksi kuvantamistutkimuksissa, vain pienentämään kokoa (tai metastaasien määrää) ) myöhemmin.Pseudoprogression on tärkeää ymmärtää ja hallita asianmukaisesti, koska se on erotettava todellisesta etenemisestä. Todellisella etenemisellä tarkistuspisteen estäjien jatkaminen jatkaisi hoitoa, joka ei ole tehokasta. Mutta jatkaminen tarkistuspisteen estäjillä, joilla on pseudoprogressiota, on tärkeää, koska kasvaimet reagoivat lopulta näihin lääkkeisiin, toisinaan dramaattisilla ja kestävillä vastauksilla (pysyvä paraneminen syövässä).
Yleiskatsaus
Immunoterapialääkkeiden käyttöönotto on ollut pelinvaihtaja syöpähoidossa, mutta se on tuonut mukanaan käsitteitä, joita ei ole nähty (ainakaan usein) aikaisemmilla hoitovaihtoehdoilla. Jotkut näistä ovat:
- Kestävät vastaukset: "Kestävä vaste" on termi, joka viittaa pitkäaikaiseen vasteeseen hoitoon. Useat ihmiset (mutta silti vähemmistö), joilla on hyvin pitkälle edennyt syöpä, ovat nähneet kasvaimensa hyvin hallinnassa ja joskus kadonneet kokonaan ilman paluuta. Ja tarkistuspisteen estäjien kanssa, toisin kuin kemoterapian kaltaiset hoidot, hoito voi jatkaa toimintaansa myös lääkityksen lopettamisen jälkeen. On jopa puhuttu siitä, että jotkut näillä lääkkeillä hoidetut ihmiset voidaan parantaa heidän vaiheen 4 syövistään. Tämä ei ole yllättävää; on ollut harvinaisia tapauksia spontaanista syövän remissiosta, ja mekanismi näyttää olevan samanlainen kuin immunoterapialääkkeiden.
- Hyperprogression: Pienellä prosentilla ihmisistä tarkistuspisteen estäjien saaminen on johtanut syöpien erittäin nopeaan kasvuun - nopeammin kuin mitä voidaan odottaa, jos syöpä olisi edennyt omassa tahdissaan.
- Pseudoprogression: Syövän pseudoprogressiolla tarkoitetaan kasvaimen koon tai metastaasien määrän kasvua kuvantamistesteissä, ts. ei syövän kasvun tai leviämisen vuoksi.
Valitettavasti, vaikka on olemassa testejä, jotka voivat auttaa ennustamaan, kuka reagoi parhaiten näihin lääkkeisiin, tällä hetkellä ei ole mitään objektiivisia tapoja ennustaa, kuka voi kehittää hyperprogression tai pseudoprogression.
Määritelmät Pseudoprogression
Pseudoprogressiota ei ole yleisesti hyväksyttyä määritelmää, ja tarkka määritelmä vaihtelee tutkimusten välillä.
Vuonna 2019 tehdyssä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin ihmisiä, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pseudoprogression diagnosoitiin, jos RECIST-määritellyn etenemisen jälkeen tapahtui kiinteiden kasvainten vasteiden (RECIST) määrittelemä vaste, jossa kohdennettujen leesioiden suurin halkaisija pieneni vähintään 30% etenemisen määrittämisestä (ei lähtötasosta).
Vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa metastaattista melanoomaa sairastavilla ihmisillä pseudoprogression määriteltiin kasvainkuormituksen lisääntymiseksi kuvantamisessa 25% tai enemmän viikolla 12, jota ei vahvistettu progressiivisena sairautena myöhemmissä kuvantamistutkimuksissa.
Mekanismi
Pseudoprogressiota voi esiintyä useamman kuin yhden mekanismin takia:
Immuunin tunkeutuminen
Pseudoprogressionin uskotaan johtuvan usein immuunisoluista, jotka tunkeutuvat ja ympäröivät kasvainta vasteena immunoterapialääkkeille. Vaikka kasvaimen koko saattaa näyttää kasvavan kuvantamistesteissä, ilmeinen kasvu voi johtua siitä, että kuvantamistestit havaitsevat sekä kasvain ja ympäröivät immuunisolut. Pseudoprogression aikana otetuissa biopsianäytteissä kasvaimen todellinen koko on saattanut tosiasiallisesti pienentyä merkittävästi.
Kun uusia metastaaseja havaitaan kuvantamisessa pseudoprogressiolla, uskotaan, että pieniä metastaaseja (mikrometastaaseja) oli jo ennen immunoterapian aloittamista, mutta ympäröivien immuunisolujen vuoksi ne ovat nyt riittävän suuria nähdäkseen kuvantamistutkimuksissa.
Vaikka tämä käsite on hämmentävä, olemme aiemmin nähneet, kuinka immuunisolut voivat aiheuttaa "massan" eri tilanteissa aiemmin. Suurentuneet imusolmukkeet tai "turvonnut rauhaset", joita usein esiintyy virusinfektioiden tai strep-kurkun yhteydessä, liittyvät immuunisolujen kertymiseen solmuissa.
Pseudoprogression-käsitteen ymmärtäminen voi olla haastavaa, koska se vaatii meitä ajattelemaan kasvaimia uudella tavalla. Aikaisemmin suurin osa syöpää koskevista keskusteluista keskittyi yksinomaan kasvaimeen. Tällä hetkellä opimme, että kasvaimen mikroympäristö- "normaaleilla" soluilla kasvainta ympäröivällä alueella on erittäin tärkeä rooli sekä kasvaimen kasvussa että vasteessa hoitoon. Juuri tämä kasvaimen mikroympäristö on todennäköisesti vastuussa pseudoprogressiolla havaituista löydöksistä ainakin joissakin tapauksissa.
Viivästynyt vastaus
Immunoterapialääkkeiden (tarkistuspisteen estäjät) toiminnan ymmärtäminen muihin syöpähoitoihin verrattuna on myös hyödyllistä, kun tarkastellaan vastausta näihin lääkkeisiin. Hoidot, kuten kemoterapia ja säteily, aiheuttavat syöpäsolujen kuoleman lähes välittömästi hoidon yhteydessä, ja vaste voidaan nähdä nopeasti. Koska tarkistuspisteen estäjät toimivat olennaisesti ottamalla jarrut pois kehon omasta immuunijärjestelmästä, näiden hoitojen voi kestää kauemmin. Kun immuunisolut pystyvät tunnistamaan syöpäsolut, niiden on lisääntyttävä ja matkustettava soluttautumaan kasvaimeen ennen syöpäsolujen kuoleman aiheuttamista. Tänä aikana kasvain voi jatkaa kasvuaan (viivästynyt vaste) ennen vastaamista lääkkeeseen.
Tarkistuspisteen estäjät ja näennäinen eteneminen
Immunoterapiaan liittyvä näennäinen eteneminen havaittiin ensin ihmisillä, joilla oli metastaattinen melanooma, jota hoidettiin tarkistuspisteen estäjällä Yervoy (ipilimumabi). Siitä lähtien ilmiötä on nähty myös muiden tämän luokan lääkkeiden kanssa. Tarkistuspisteen estäjiä on kolme alaluokkaa, jotka ovat tällä hetkellä FDA: n hyväksymiä syövän hoidossa (tosin eri indikaatioilla).
PD-1-estäjät:
- Keytruda (pembrolitsumabi)
- Opdivo (nivolumabi)
- Libtayo (semiplimabi)
PD-L1-estäjät:
- Tecentriq (atetsolitsumabi)
- Imfinzi (durvalumabi)
- Bavencio (avelumabi)
CTLA-4: n estäjä:
- Yervoy (ipilimumabi)
Glioblastoma (aivosyöpä) ja pseudoprogression
Vaikka tämä artikkeli keskittyy tarkistuspisteen estäjiin ja pseudoprogressioniin, sitä on nähty jonkin aikaa glioblastooman (eräänlainen aivosyöpä) kanssa ja vielä enemmän uudemmilla hoidoilla. Ihmisillä, joilla on glioblastoomaa, jota hoidetaan kemoterapialääkkeen Temodor (temotsolomidi) ja säteilyn yhdistelmällä, on suuri pseudoprogression esiintyvyys. Tämä eroaa jäljempänä käsitellystä pseudoprogressionista siinä, että testejä, kuten perfuusion MRI, voidaan käyttää pseudoprogression erottamiseksi todellisesta etenemisestä.
Kohdennetut hoidot ja näennäinen eteneminen
Kasvainten koon kasvu ja sen jälkeen stabiloituminen on havaittu myös kohdennettujen terapialääkkeiden kanssa, joita kutsutaan tyrosiinikinaasin estäjiksi. Itse asiassa tämä on syy, miksi näitä lääkkeitä jatketaan joskus, vaikka syöpä näyttää edenneen kuvantamistutkimuksissa. Kemoterapiat ovat yleensä soluja tappavia lääkkeitä, joita annetaan syöpäpotilaille tarkoituksena tappaa enimmäkseen syöpäsolut, mutta väistämättä tappaa myös joitain normaaleja soluja. Kohdennetut hoidot ovat täsmällisempiä siinä mielessä, että ne on suunniteltu osumaan tiettyyn proteiiniin - joka yleensä johtuu mutaatiosta - syöpäsolussa ja tappaa siten huonot solut kohdennetummin. Lopuksi immunoterapia vapauttaa kehon omat puolustussolut taistelemaan syöpää vastaan, useimmissa tapauksissa myös tarkemmin.
Syöpä, jonka pseudoprogression on dokumentoitu
Pseudoprogressiota on havaittu useilla erilaisilla syöpillä, joita on hoidettu tarkistuspisteen estäjillä, mukaan lukien:
- Melanooma
- Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
- Hodgkinin lymfooma
- Virtsarakon syöpä (uroteliaalinen karsinooma)
- Munuaissyöpä (munuaissolukarsinooma)
Ilmaantuvuus
Pseudoprogression esiintyvyyttä on jonkin verran vaikea määritellä, koska ei ole yleisesti hyväksyttyä määritelmää ja mittarit vaihtelevat tutkimusten välillä. Ilmaantuvuus näyttää myös vaihtelevan syöpätyyppien välillä.Vielä varmempaa on, että on todennäköistä, että sekä pseudoprogression esiintyminen että ymmärryksemme ilmiöstä lisääntyvät näiden lääkkeiden yleistyessä.
Melanooma
Pseudoprogression ilmaantuvuus immunoterapiassa näyttää olevan suurin melanoomalla, ja vaihteluväli vaihtelee 4-10% tutkimuksesta riippuen.
Keuhkosyöpä
Suuri 2019-tutkimus julkaistiin Journal of Thoracic Oncology tarkasteli vastauksia Opdivoon (nivolumabi) ihmisillä, joita hoidettiin pitkälle edenneelle ei-pienisoluiselle keuhkosyövälle. Tutkimuksessa 20% ihmisistä reagoi lääkkeeseen, kun taas 53% koki etenemisen. Pseudoprogressioprosentti oli 3%, ja se havaittiin useimmiten varhaisessa vaiheessa (1 kuukausi) ja vaste 3 kuukautta.
Erilainen vuoden 2018 tutkimus julkaistu JAMA-onkologia havaitsi esiintyvyyden olevan 4,7%.
Muut syövät
Pseudoprogressiota on havaittu myös harvoin munuaissyövässä (munuaissolukarsinooma) ja virtsarakon syövässä (uroteelisyöpä). Koska ensimmäinen immunoterapialääke hyväksyttiin rintasyöpään vuonna 2019, ei tiedetä jonkin aikaa, mikä todellinen esiintyvyys on näissä muissa syöpissä.
Milloin se tapahtuu?
Pseudoprogressiota esiintyy yleisimmin ensimmäisinä viikkoina immunoterapian aloittamisen jälkeen, mutta sitä on havaittu jo 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Keskimääräinen vastausaika kuvantamistesteissä (kun kasvaimen koko pienenee skannauksissa) on 6 kuukautta.
Diagnoosi
Ennen immunoterapian aloittamista on vaikea tietää, voiko pseudoprogressiota esiintyä. Vaikka on testejä, joilla on jonkin verran arvetta ennustettaessa, kuka voi reagoida näihin lääkkeisiin (kuten PD-L1-tasot (ilmentyminen), tuumorimutaatiokuorma, kasvaimeen tunkeutuvat lymfosyytit jne.), Näitä testejä ei ole liitetty näennäisen etenemisen puuttuminen tähän mennessä.
Siksi pseudoprogression diagnoosi epäillään yleensä vasta kasvaimen koon kasvaessa skannauksessa. Tuolloin on tärkeätä yrittää erottaa pseudoprogression kasvaimen todellisesta etenemisestä; prosessi, joka on edelleen haastava huolimatta kehitetyistä immuunijärjestelmään liittyvistä vastekriteereistä.
Kuvantamistestit
On ajateltu, että koska PET-skannaukset ovat "toiminnallinen testi" (ne havaitsevat kasvaimen metabolisen aktiivisuuden) "rakenteellisen" testin (kuten CT tai MRI) sijaan, PET-skannaukset voivat auttaa erottamaan pseudoprogression todellisesta etenemisestä. Valitettavasti immuunisolujen tunkeutuminen kasvaimeen ja sen ympärille voi johtaa lisääntyneeseen metaboliseen aktiivisuuteen ja PET-skannaustulokset voivat jäljitellä kasvaimen todellista etenemistä.
Joissakin tapauksissa kuvantamistestien muutokset voivat osoittaa, että todellinen eteneminen on todennäköisempää. Uudet metastaasit elimissä, joissa metastaaseja ei aiemmin ollut läsnä (esimerkiksi aivoissa, luissa tai muissa elimissä), lisää mahdollisuutta, että muutos edustaa todellista etenemistä. Siitä huolimatta pienten etäpesäkkeiden esiintyminen voi johtua immuunisoluista, jotka kokoontuvat metastasoitumiskohdan ympärille, joka oli läsnä ennen hoidon aloittamista, mutta silti liian pieni havaittavaksi käytettävissä olevilla kuvantamistesteillä.
Kudosbiopsian tulokset
Pseudoprogression aikana otetun kasvaimen biopsia voi näyttää lymfosyyttien tunkeutumista tuumoriin. Biopsiat ovat invasiivisia ja niitä on joskus erittäin vaikea suorittaa kasvaimen sijainnista riippuen.
Kliiniset oireet
Potilaan oireet ovat erittäin tärkeä muuttuja, kun yritetään erottaa pseudoprogression ja todellinen eteneminen. Jos henkilöllä on kuvantamistestejä, jotka osoittavat kasvaimen koon kasvun, mutta ovat vakaita tai parantavia, se on todennäköisesti pseudoprogressiota. Sitä vastoin, jos kasvain lisääntyy ja henkilöllä on pahenevat oireet, uudet oireet tai yleinen terveydentilan heikkeneminen, se on todennäköisempää todellinen eteneminen.
Pseudoprogression vahvistus
Jos epäillään pseudoprogressionia, seurantatarkistukset tehdään yleensä, mutta näiden tarkistusten tiheydestä ei ole yleisiä ohjeita. Jotkut lääkärit suosittelevat skannausta neljässä viikossa tai kahdeksassa viikossa, mutta se voi olla tätä pidempi, ennen kuin tiedetään, johtuuko kasvainkuorman kasvu pseudoprogressionista tai todellisesta etenemisestä.
Kiertävä kasvain-DNA (ctDNA)
Tulevaisuudessa verinäytteistä (nestemäisistä koepalanäytteistä) havaittu kiertävä tuumorin DNA voi olla hyödyllistä erottamaan pseudoprogression todellisesta etenemisestä, ainakin joidenkin syöpien kohdalla.
Vuonna 2018 julkaistu tutkimus JAMA-onkologia havaitsi, että ctDNA: n mittaaminen pystyi erottamaan pseudoprogression luotettavasti todellisesta etenemisestä metastaattista melanoomaa sairastavilla ihmisillä, joita hoidettiin tarkistuspisteen estäjillä. Pseudoprogression myötä voidaan olettaa, että kiertävän kasvain-DNA: n (verenkierrossa olevan kasvaimen DNA-palan) määrä vähenee, kun taas sen odotetaan kasvavan todellisessa etenemisessä (jos kasvain todella kasvaa ja pahenee). Tutkimuksessa havaittiin, että ctDNA oli erittäin herkkä (90%) siinä, että hyvin harvoilla ihmisillä, joilla oli todellinen eteneminen, oli suotuisa ctDNA-profiili. Samoin ctDNA: n todettiin olevan erittäin herkkä (100%), koska kaikilla ihmisillä, joilla oli pseudoprogressiota, oli suotuisa ctDNA-profiili.
CtDNA: n mittaamista sovellettiin vain niille, joilla oli tunnistettavissa olevat kasvainmutaatiot (70% melanoomasta kärsivistä), ja on epätodennäköistä (tällä hetkellä joka tapauksessa) hyvä tapa arvioida näennäis progressiota ihmisillä, joilla ei ole kasvaimia on tunnistettavissa olevia mutaatioita.
Differentiaalinen diagnoosi
Jos kuvantamistutkimuksissa havaitaan etenemistä, on tärkeää yrittää erottaa, johtuuko se todellisesta etenemisestä, hyperprogressionista, immunoterapialääkkeen sivuvaikutuksesta tai pseudoprogressionista. Tällä hetkellä kuvakalvoissa ei ole verikoetta tai merkkejä, jotka olisivat hyödyllisiä näiden erojen tekemisessä. Pseudoprogression differentiaalidiagnoosi sisältää:
- Todellinen eteneminen: Todellinen eteneminen tarkoittaa, että kasvain kasvaa edelleen immunoterapian käytöstä huolimatta, ja kasvu on samanlainen kuin mitä odotettaisiin, jos hoitoa ei annettaisi.
- Hyperprogression: Pienellä määrällä ihmisiä, joille annetaan tarkistuspisteen estäjiä, kasvain voi kasvaa nopeammin kuin voidaan odottaa, jos hoitoa ei anneta. Hyperprogressiolla ei ole yleisesti hyväksyttyä määritelmää, mutta tutkimuksissa käytettyihin toimenpiteisiin kuuluu alle kahden kuukauden pituinen aika hoidon epäonnistumiseen, kasvainkuorman kasvu vähintään 50% verrattuna hoitoon ennen tai enemmän yli kaksinkertainen kasvu vauhti tai etenemisnopeus.
- Interstitiaalinen keuhkosairaus: Immunoterapia voi joskus aiheuttaa haitallisen vaikutuksen interstitiaaliseen keuhkosairauteen. Tuloksia voi olla vaikea erottaa aluksi kasvavasta keuhkokasvaimesta (tai keuhkometastaaseista).
Päätöksenteko
Ei ole olemassa erityisiä ohjeita siitä, miten lähestyä mahdollista näennäis progressiota, mutta sen sijaan kuvantamisen, kliinisten oireiden ja muiden löydösten muutokset on punnittava jokaiselle henkilölle. Vaikka nopean vasteen puuttuminen hoitoon johti aiemmin siihen johtopäätökseen, että hoito oli tehotonta, immunoterapialääkkeiden kanssa on tärkeää olla lopettamatta hoitoa, joka voi osoittautua tehokkaaksi; joskus vastauksilla, joita nähtiin harvoin ennen pitkälle edenneen syövän hoidossa.
Hallinta / hoito
Kasvaimen (tai etäpesäkkeiden) hoito, jonka koko näyttää kasvavan kuvantamistutkimuksissa, riippuu huolellisesta kliinisestä arvioinnista, ja se on yksilöitävä jokaiselle henkilölle.
Jos epäillään pseudoprogression, mutta potilas on vakaa, immunoterapiaa jatketaan yleensä, mutta huolellisilla seurantakuvilla. Tällä hetkellä ei ole määritettyä protokollaa, mutta monet lääkärit tarkistavat skannaukset neljästä viikosta kahdeksaan viikkoon. Joissakin tapauksissa hoitovastetta ei ole nähty pseudoprogressiolla jo 12 viikkoa.
Ennuste
Ihmiset, joilla on näennäis progressiota, pärjäävät varmasti paremmin kuin ne, joilla on todellinen eteneminen, mutta monet ihmiset ihmettelevät näennäisesti edistyneiden ihmisten tuloksia verrattuna ihmisiin, jotka reagoivat välittömästi näihin lääkkeisiin. Kaiken kaikkiaan ihmisillä, joilla on pseudoprogression, on yleensä samanlaiset tulokset kuin niillä, joilla ei ole pseudoprogression.
Vuonna 2016 tehdyssä tutkimuksessa tarkasteltiin ihmisiä, joilla oli erilaisia pitkälle edenneitä syöpiä, kuten melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä ja rintasyöpä, joita hoidettiin tarkistuspisteen estäjillä. yksi vuosi.
Selviytyminen
Vaikka pitkälle edenneiden syöpien, kuten keuhkosyövän ja melanooman, hoidot ovat parantuneet huomattavasti viime vuosina, ne ovat myös tuoneet mukanaan odottamisen ahdistusta. Usein näiden syöpien alkutestaus sisältää seuraavan sukupolven sekvensoinnin, testauksen, joka ei välttämättä palauta tuloksia kahdesta neljään viikkoon. Tämä odotusaika, vaikka se onkin pitkä, on tärkeä taudin asianmukaisen hoidon kannalta. Esimerkiksi ihmisiä, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joilla on geenimutaatioita ja muita kasvainten genomisia muutoksia, palvelevat yleensä paremmin kohdennetut hoidot ja immunoterapia voi aiheuttaa enemmän haittaa kuin hyötyä.
Eri tavalla odottaa, onko kasvaimen koon kasvu skannauksessa pseudoprogressiota vai ei, voi olla sydäntä kuristava, kun ihmiset ihmettelevät, onko heidän saamallaan hoidolla mitään. Se on jo perehtynyt skannaustulosten odottamiseen liittyvään ahdistukseen (skannaustutkimus), mikä voi olla haastavaa.
Ahdistukseen ei ole yksinkertaista ratkaisua, mutta yhteydenpito muihin, etenkin niihin, jotka ovat kohdanneet samanlaista odotuspeliä, voi olla korvaamatonta. Joillakin ihmisillä voi olla tukiryhmiä yhteisössään, mutta online-syöpäyhteisöt antavat ihmisten ottaa yhteyttä muihin, jotka kohtaavat hyvin samanlaisen matkan 24/7.
Ystävien ja perheen ahdistus voi olla myös voimakasta, ja saatat huomata yrittäväsi kouluttaa rakkaitasi siitä, miksi odottaminen on tärkeää. Toivottavasti, kun nämä uudemmat hoidot tulevat yleisön tuntemaan paremmin, historiallinen näkemys - että hoito tulisi aloittaa välittömästi ja jos hoito ei toimi heti, se tulisi lopettaa - korvataan ymmärryksellä miksi tämä on nyt muuttunut.