Sisältö
- Mikä on amyloidi-beeta?
- Synapsien tuhoaminen
- Aktiini ja Cofilin
- Huumeiden tavoitteet
- Vaihtoehtoiset teoriat
Vaikka moniin kysymyksiin ei ole vielä saatu vastausta, amyloidi-kaskadihypoteesi ehdottaa, että amyloidi-beeta-nimisen peptidin liiallinen kertyminen on avaintapahtuma Alzheimerin taudissa: Tämä kertyminen käynnistää sarjan tapahtumia, jotka johtavat aivosolujen kuolemaan, ja lopulta, Alzheimerin tauti.
Mikä on amyloidi-beeta?
Amyloidi-beeta, jota kutsutaan myös beeta-amyloidiksi, muodostuu suuresta proteiinista, jota kutsutaan amyloidin esiasteproteiiniksi (APP). Tutkijat eivät vielä tiedä tarkalleen APP: n toimintaa, mutta se voi vaikuttaa aivosolujen aktiivisuuteen.
Erityiset entsyymit (kutsutaan sekretaasiksi) leikkaavat tämän proteiinin tietyissä kohdissa, ja yksi tämän "pilkkomisen" tuotteista on amyloidi-beeta-peptidi.
Nämä amyloidi-beeta-peptidit yhdistyvät ns. Oligomeereiksi, ja amyloidien kaskadihypoteesin mukaan juuri nämä oligomeerit ovat myrkyllisiä aivosoluille aiheuttaen hyvin varhaisia kognitiivisia ongelmia Alzheimerin taudissa.
Myöhemmin nämä oligomeerit muodostavat plakit, jotka ovat ominaisia Alzheimerin taudille, mutta oligomeerit - toisin kuin plakit - ovat todellisia myrkyllisiä aineita.
Synapsien tuhoaminen
Itse asiassa lehdessä julkaistu tutkimus Tiede Vuonna 2013 löydetty amyloidi-beeta alkaa tuhota synapseja ennen kuin se hajoaa plakkeihin, jotka johtavat hermosolujen kuolemaan.
Geneettisesti muunnettujen hiirten avulla tutkijat tunnistivat uuden proteiinin, jota kutsutaan PirB: ksi hiirissä ja LilrB2: ksi ihmisillä, houkuttelee amyloidi-beeta-klustereita ja käynnistää kaskadin biokemiallisista vaikutuksista, jotka johtavat synapsien tuhoutumiseen.
Hiiret, joilla ei ollut PirB: tä, olivat resistenttejä Alzheimerin tautiin liittyvälle muistin hajoamiselle ja synapsihäviölle.
Aktiini ja Cofilin
Lisäksi tutkimus osoitti toisen entsyymin, kofiliinin, ja sen vuorovaikutus aktiiniproteiinin kanssa voi olla avain ymmärtämään muistin heikkenemistä Alzheimerin taudissa.
Aktiini on rakennusaineproteiini, joka on välttämätön synaptisen rakenteen ylläpitämiseksi. Cofilin hajottaa aktiinin.
Kun amyloidi-beeta sitoutuu PirB: hen, kofiliiniaktiivisuus kiihtyy, mikä johtaa aktiinin tuhoutumiseen ja synapsien heikkenemiseen, mikä johtaa muistin menetykseen.
Huumeiden tavoitteet
Amyloidi-beeta-hypoteesi on ollut tärkeä tekijä lääkkeiden kehittämisessä Alzheimerin taudin ehkäisyyn ja hoitoon. Lääkeyrityksillä ei kuitenkaan ole tähän mennessä ollut kovinkaan menestystä.
Solanezumabi
Vuonna 2016 Eli Lilly lopetti Alzheimer-lääkkeensä solanetsumabin tutkimukset sen jälkeen, kun sitä saaneet potilaat eivät osoittaneet merkkejä parantumisesta verrattuna lumelääkkeeseen.
Lääkettä, joka on suunniteltu vähentämään amyloidiplakkien kertymistä aivoihin, tutkittiin 2 129 potilaalla, joilla oli diagnosoitu Alzheimerin taudista johtuva lievä dementia. He osallistuivat monikansalliseen EXPEDITION3 -tutkimukseen.
Vaikka tutkimukset viittaavat siihen, että solanetsumabi hajotti tehokkaasti amyloidi-beeta-plakkia, lääkkeellä ei ollut vaikutusta kognitiiviseen toimintaan.
Verubecestat
Vuonna 2017 Merck lopetti Alzheimerin taudin verubekestaatin, beeta-amyloidin esiasteproteiinia pilkkovan entsyymi 1: n (BACE) estäjän, tutkimukset.
Tutkimuksessa, johon osallistui 1958 potilasta, joilla oli kliininen diagnoosi lievästä kohtalaiseen Alzheimerin tautiin, lääkkeen havaittiin vähentävän beeta-amyloiditasoja aivo-selkäydinnesteessä, mutta se ei vaikuttanut muistiin tai kognitiiviseen toimintaan.
Tutkimus keskeytettiin aikaisin tehon puutteen ja haittatapahtumien vuoksi, kuten ihottuma, putoamiset ja vammat, unihäiriöt, itsemurha-ajatukset, laihtuminen ja hiusvärin muutos.
Vaihtoehtoiset teoriat
Vaikka useita todisteita, jotka tukevat amyloidikaskadihypoteesia, sille on myös useita haasteita. Ensinnäkin plakkeihin kertyvä amyloidi-beeta esiintyy sekä normaalissa ikääntymisessä että Alzheimerin taudissa.
Toisen toisen tau-proteiinin kerrostumat muodostavat vyyhtiä, jotka korreloivat paremmin Alzheimerin taudin kognitiivisten ongelmien kanssa kuin plakit.
Lopuksi on olemassa muita vaihtoehtoisia teorioita, kuten mitokondrioiden kaskadihypoteesi, joita on ehdotettu selityksiksi siitä, mikä aiheuttaa Alzheimerin taudin.