Mikä on syövän angiogeneesi?

Sisältö

• Määritelmä ja perusteet
• Angiogeneesin rooli syövän kasvussa
• Angiogeneesin prosessi
• Angiogeneesin säätely
• Angiogeneesin tyypit
• Angiogeneesi ja syövän hoito
• Angiogeneesin estäjät
• Antiangiogeeninen ruokavalio

Angiogeneesi määritellään uusien verisuonten muodostumiseksi tukemaan kudosten kasvua. Se on välttämätöntä vauvan kehityksessä ja "hyvä" kudoskorjauksen yhteydessä, mutta huono syövän yhteydessä. Angiogeneesi on itse asiassa syövän tunnusmerkki, joka on välttämätön sekä syövän kasvulle (etenemiselle) että leviämiselle (etäpesäkkeille). Ennen kuin kasvain voi kasvaa suuremmaksi kuin muutama millimetri, tarvitaan uusia verisuonia varmistamaan riittävä hapen ja ravinteiden saanti soluihin. Koska kasvaimet eivät voi kasvaa ilman angiogeneesiä, lääkkeitä, joihin viitataan angiogeneesinä, käytetään nyt useiden syöpätyyppien kanssa.

Angiogeneesiin kuuluu uusien alusten itäminen tai halkaisu verisuonista, jotka ovat jo läsnä (olemassa oleva verisuonisto), toisin kuin termi vaskulogeneesi, joka tarkoittaa uusien verisuonten "alkuperää". Angiogeneesiä on sen tärkeyden vuoksi huolellisesti säännelty molemmilla aineilla, jotka stimuloivat ja estävät prosessia.

Määritelmä ja perusteet

Termi angiogeneesi on johdettu juurisanoista angio, joka tarkoittaa verta, ja synty, mikä tarkoittaa muodostumista. Termi lymfangiogeneesi viittaa sekä uusien verisuonten että imusuonten muodostumiseen.

Historia

Angiogeneesin käsite esitettiin ensimmäisen kerran muutama vuosisata sitten, mutta kasvaimen kasvun riippuvuus angiogeneesistä ymmärrettiin vasta vasta 1970-luvun alussa, jolloin Judah Folkman epäili, että uusien verisuonten muodostumisen estäminen pienissä syöpissä voisi estää niiden kasvun. Ensimmäinen angiogeneesiä estävä lääke hyväksyttiin vuonna 2004.

Hyvä vs. huono angiogeneesi (normaali vs. epänormaali)

Angiogeneesi voi olla normaali ja terveellinen kehon prosessi, kun tarvitaan uusia verisuonia. Se tapahtuu osana lasten kasvua, kun kohdun limakalvo irtoaa kuukausittain kuukautisilla naisilla ja kun uusia verisuonia tarvitaan haavan paranemiseen. Tutkijat etsivät todellakin tapoja lisätä angiogeneesi kudosvaurioiden yhteydessä, kuten sydänkohtauksen jälkeen.

Kuten monissa kehon prosesseissa, on kuitenkin herkkä tasapaino. Syöpään tämä uusien verisuonten muodostuminen (angiogeneesi) antaa kasvainten kasvua.

Angiogeneesi tarkoittaa olennaisesti samaa kuin neovaskularisaatio, vaikka neovaskularisaatio viittaa minkä tahansa tyyppisiin verisuoniin (valtimo, laskimo, kapillaari, imusolku).

Angiogeneesi vs. vaskulogeneesi

On olemassa useita termejä, jotka kuvaavat verisuonten kasvua ja joitain tärkeitä eroja. Angiogeneesi viittaa jo olemassa verisuonet. Vaskulogeneesi sitä vastoin viittaa de novo (alkuperäinen) verisuonten muodostuminen alkiossa. Nämä de novo -verisuonet syntyvät kypsymättömistä soluista, jotka tunnetaan nimellä angioblastit, jotka erilaistuvat (muuttuvat kypsemmiksi) endoteelisoluiksi. (On kuitenkin joitain tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että vaskulogeneesillä voi olla merkitystä joissakin syöpissä.)

Angiogeneesin rooli syövän kasvussa

Angiogeneesi on kiinnostava syöpä, koska syövät edellyttävät uusien verisuonten muodostumista kasvamaan ja metastasoitumaan. Angiogeneesin on tapahduttava, jotta syövät kasvavat yli noin millimetrin (1 mm). Syöpä tekee tämän erittämällä aineita, jotka stimuloivat angiogeneesiä ja siten syövän kasvua.

Rooli etäpesäkkeissä (leviäminen)

Angiogeneesi on metastaasien esiintymisen lisäksi prosessi, jota tarvitaan syöpien kasvuun ja tunkeutumiseen naapurikudoksiin. Jotta syöpäsolut voisivat matkustaa ja perustaa uuden kodin jonnekin alkuperänsä ulkopuolelle, näiden solujen on tuotava uusia verisuonia tukemaan niiden kasvua uusissa paikoissa.

Angiogeneesin prosessi

Angiogeneesiprosessi sisältää useita vaiheita, joihin liittyy endoteelisoluja (verisuonia ympäröivät solut). Nämä sisältävät:

• Aloitus: Angiogeneesiprosessi on aktivoitava jollakin signaalilla (ennen tätä ajatellaan, että verisuonten on laajeneva ja läpäisevämpi)
• Itäminen ja kasvu (lisääntyminen)
• Muutto
• Putken muodostuminen
• Eriyttäminen (kypsyminen)

Syöpät rekrytoivat myös perisyyteinä tunnettuja soluja, jotka ovat tärkeitä uusien verisuonten tukemisessa.

Koko prosessia säätelevät huolellisesti proteiinit, jotka voivat kallistaa tasapainon kummallakin tavalla; joko aktivoimalla tai estämällä angiogeneesiä. Jokaisessa näistä vaiheista kasvaimen mikroympäristöllä tai normaalilla kasvainta ympäröivällä kudoksella on ratkaiseva rooli.

Kun se tapahtuu

Tavallisesti angiogeneesin voidaan ajatella olevan "pois päältä". Kun uusia verisuonia tarvitaan haavan korjaamiseen tai kuukautisten jälkeen, prosessi voidaan "kytkeä päälle" uudelleen, mutta yleensä a erittäin lyhyt aika. Jopa silloin, kun angiogeneesi on "kytketty päälle", sitä säätelee huolellisesti ympäröivän ympäristön signaalit.

Uskotaan, että hapen puute (hypoksia) kasvaimessa stimuloi angiogeneesiä. Tämä tapahtuu, kun kasvaimen pinta-alan ja tilavuuden suhde on liian pieni diffuusioon yksinään kasvaimen "ruokkimiseksi". Vastauksena hypoksiaan syöpäsolut lähettävät viestejä tai "signaaleja" lähellä oleville verisuonille, jotka stimuloivat aluksia kasvamaan uusia laajennuksia, jotka toimittavat kasvaimen.

Tämä on esimerkki kasvaimen mikroympäristön tärkeydestä, koska syöpäsolut "rekrytoivat" normaalit solut läheisyydestään auttamaan niiden kasvua.

(Tämän signaloinnin yksityiskohdat eivät kuulu tämän artikkelin piiriin, mutta uskotaan, että syöpäsolujen hypoksia johtaa hypoksiaan indusoituvan tekijän tuotantoon. Tämä tekijä puolestaan ​​lisää geenien ilmentymistä (johtaa koodattujen proteiinien tuotantoon) geenit), jotka johtavat angiogeneesiin. Yksi näistä geeneistä on VEGF.)

Kuinka se tapahtuu

Vastauksena hypoksiaan syöpäsolut voivat joko erittää itse signaaleja tai vaikuttaa muihin soluihin erittämään signaaleja. Esimerkki yhdestä näistä lähettiläistä on VEGF tai verisuonten enodoteelikasvutekijä. VEGF puolestaan ​​sitoutuu VEGF-reseptoreihin normaaleissa endoteelisoluissa (verisuonia ympäröivät solut), mikä merkitsee niiden kasvua (ja lisää niiden selviytymistä). Syöpään angiogeneesi vaatii kuitenkin sekä aktivointitekijöitä että estävien tekijöiden estämistä.

Angiogeneesin säätely

Käytimme edellä olevaa VEGF-esimerkkiä, mutta tosiasiassa on kymmeniä proteiineja, jotka sekä aktivoivat että estävät angiogeneesiä. Vaikka aktivointitekijöiden lisääntynyt aktiivisuus on tärkeää, uskotaan, että pelkkä aktivaatio ei riitä angiogeneesin esiintymiseen syövässä. Verisuonten kasvua estävillä tekijöillä on myös oltava vähemmän aktiivisuutta kuin muutoin.

Aktivointi ja aktivointitekijät

On olemassa useita erilaisia ​​proteiineja, jotka voivat stimuloida (aktivoida angiogeneesiä) erilaisten signalointireittien kautta. Jotkut näistä ovat

• Vaskulaarinen endoteelin kasvutekijä (VEGF): VEGF "ilmentyy" noin 50 prosentissa syöpistä
• Verihiutaleista johdettu kasvutekijä (PDGF)
• Perusfibroblastikasvutekijä (bFGF)
• Muuttuva kasvutekijä
• Kasvaimen nekroositekijä (TNF)
• Epidermin kasvutekijä
• Hepatosyyttien kasvutekijä
• Granulosyyttien pesäkkeitä stimuloiva tekijä
• Istukan kasvutekijä
• Interleukiini-8
• Muut aineet, mukaan lukien muut sytokiinit, verisuonia hajottavat entsyymit ja paljon muuta

Aktivoivat tekijät toimivat usein yhdessä kasvaimen kasvussa. Esimerkiksi endoteelisolut, jotka aktivoidaan VEGF: llä, voivat erittää verihiutaleista peräisin olevaa kasvutekijää. PDGF puolestaan ​​sitoutuu perisyyttien reseptoreihin (yllä mainitut tukisolut). Tämä sitoutuminen saa perisyytit erittämään enemmän VEGF: ää tehostaen siten prosessia.

Esto ja angiogeeniset estäjät

On myös useita aineita, joilla on estävä rooli angiogeneesin pysäyttämisessä tai estämisessä. Jotkut näistä ovat:

• Angiostatiini
• Endostatiini
• Interferoni
• Verihiutaleiden tekijä 4
• Trombospondiini-1-proteiini (tämä proteiini näyttää estävän endoteelisolujen kasvua ja migraatiota ja aktivoi entsyymejä, jotka aiheuttavat solukuoleman)
• Prolaktiini
• Interleukiini-12

Kuten todettiin, syövän angiogeneesi vaatii sekä angiogeneesitekijöiden aktivaatiota että vähentynyttä estämistä. Esimerkki siitä, miten tämä tapahtuu, on läsnä TP53-mutaatioilla (mutaatioita löytyy noin puolessa syöpistä). P53-geeni koodaa proteiinia (kasvainproteiini 53), joka suojaa syövän kehittymistä vastaan. Kun proteiini on epänormaali (mutatoituneen geenin tuottama), yksi vaikutuksista on se, että trombospondiini-1: n, estävän tekijän, tuotanto vähenee.

Angiogeneesin ja metastaasien säätely

Angiogeneesin säätely (aktivoivien ja estävien tekijöiden tasapaino) voi auttaa selittämään, miksi syövät leviävät todennäköisemmin joihinkin kudoksiin (kuten luihin, maksaan tai keuhkoihin) kuin toiset. Jotkut kudokset tuottavat enemmän estäviä tekijöitä kuin toiset.

Angiogeneesin tyypit

Angiogeneesissä on kaksi päätyyppiä (on myös vähemmän yleisiä tyyppejä, joita ei ole käsitelty tässä):

• Angiogeneesin itäminen: Angiogeneesin itäminen on parhaiten ymmärretty angiogeneesin muoto ja kuvaa, kuinka uudet verisuonet itävät olennaisesti olemassa olevista verisuonista, aivan kuten puiden oksien kasvu puun kasvaessa.
• Angiogeneesin jakaminen: Angiogeneesiä kuvataan myös ensimmäisen kerran vuonna 1986.

On tärkeää huomata, että kun angiogeneesi laukaisee hypoksian (kuten syövässä), tuotetut verisuonet eivät ole "normaaleja", vaan rakenteellisesti epänormaaleja, joten ne jakautuvat epätasaisesti kasvaimessa, ja silloinkin verenkierto voi olla epätasainen ja epäjohdonmukainen.

Angiogeneesi ja syövän hoito

Angiogeneesin käsitteleminen voi olla tärkeä rooli hoidossa käyttämällä angiogeneesin estäjiä, mutta on tärkeää huomata, että angiogeneesi voi vaikuttaa myös muihin hoitoihin. Esimerkiksi uusien verisuonten muodostuminen (koska ne eroavat normaaleista verisuonista) voi häiritä kemoterapialääkkeiden kykyä päästä kasvaimeen.

Angiogeneesin estäjät

Angiogeneesin estäjät (angiogeneesin vastaiset lääkkeet) ovat lääkkeitä, jotka estävät kasvainten kyvyn muodostaa uusia verisuonia ja siten kasvaa ja levitä. Nämä lääkkeet voivat häiritä angiogeneesiprosessia useissa eri kohdissa. Jotkut näistä lääkkeistä estävät angiogeneesiä sitoutumalla suoraan VEGF: ään (verisuonten endoteelin kasvutekijä) niin, että se ei voi enää lähettää prosessia stimuloivia signaaleja. Muut lääkkeet toimivat prosessin eri paikoissa. Koska ne kohdistuvat nimenomaan syövän kasvuun liittyviin reitteihin, niitä kutsutaan kohdennetuiksi hoitomuodoiksi.

Toisin kuin monet syöpälääkkeet, nämä lääkkeet voivat joskus toimia eri syöpätyypeissä. Lisäksi resistenssin kehittymisestä saattaa olla vähemmän huolta, koska se tapahtuu niin monien tällä hetkellä käytettävissä olevien hoitojen kanssa. Tuumorin lähellä olevat normaalit solut (kasvaimen mikroympäristö) voivat häiritä niiden vaikutusta tuottamalla proteiineja, jotka mahdollistavat angiogeneesin jatkumisen, ja uskotaan, että tämä häiriö voi olla ainakin osittain vastuussa lääkkeiden heikommasta tehokkuudesta ihmisillä verrattuna mitä on nähty laboratoriossa.

Jotkut tällä hetkellä saatavilla olevat lääkkeet ja syövät, joihin niitä joskus käytetään, ovat:

• Affinitor tai Zortress (everolimuusi): metastaattinen rintasyöpä, neuroendokriiniset kasvaimet (haima tai PNET: t), munuaissyöpä, subependymaalinen jättisolun astrosytooma (hyvänlaatuinen aivokasvain)
• Avastin (bevasitsumabi): Keuhkosyöpä, munuaissyöpä ja paksusuolen syöpä.
• Caprelsa (vandetanibi): Kilpirauhassyöpä (medullaarinen)
• Cometriq (kabotsantinibi): Munuaissyöpä, medullaarinen kilpirauhassyöpä
• Cyramza (ramutsirumabi): mahasyöpä, paksusuolen syöpä, keuhkosyöpä
• Inlyta (aksitinibi): Munuaissyöpä
• Lenvima (lenvatinibimesylaatti)
• Nexavar (sorafenibi): Munuaissyöpä, maksasyöpä, kilpirauhassyöpä
• Revlimid (lenalidomidi): multippeli myelooma, vaippasolulymfooma
• Stivarga (regorafenibi): Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimet, paksusuolen syöpä
• Sutent (sunitinibi): Munuaissyöpä, haiman neuroendokriiniset kasvaimet, maha-suolikanavan stroomakasvaimet
• Synovir tai talomidi (talidomidi): multippeli myelooma
• Votrient (pazopanibi): pehmytkudossarkooma, munuaissyöpä
• Zaltrap (ziv-afibercept): paksusuolen syöpä

Angiogeneesi yhdessä muiden syöpähoitojen kanssa

Angiogeneesin estäjät ovat yleensä tehokkaimpia yhdistettynä muihin hoitoihin, kuten kemoterapiaan. Syy tähän on helpompi ymmärtää tarkastelemalla mekanismia, jolla angiogeneesin estäjät toimivat. Angiogeneesin estäjät eivät tappaa syöpäsoluja, vaan yksinkertaisesti estävät niitä kasvamasta ja leviämästä (etäpesäkkeitä). Siksi kasvaimesta eroon pääsemiseksi näiden lääkkeiden kanssa on yhdistettävä muita hoitoja.

Sivuvaikutukset

Angiogeneesillä on yleisiä haittavaikutuksia, kuten väsymys, ripuli, huono haavojen paraneminen ja kilpirauhasen vajaatoiminta, mutta se voi joskus johtaa myös vakaviin haittavaikutuksiin. Jotkut näistä ovat:

• Verenvuoto
• Verihyytymät
• Korkea verenpaine
• Sydämen vajaatoiminta
• Ruoansulatuskanavan perforaatio
• Takana oleva palautuva leukoenkefalopatiaoireyhtymä, aivotila, joka voi johtaa päänsärkyyn, sekavuuteen, näön menetykseen ja kohtauksiin

Antiangiogeeninen ruokavalio

Anti-angiogeenisten elintarvikkeiden (elintarvikkeiden, joissa on aineosia, jotka estävät angiogeneesiä) roolia syövän hoidossa ei tunneta ihmisillä, vaikka prekliiniset tutkimukset (laboratoriotutkimukset ja eläimet) ovat viitanneet siihen, että ruokavaliolla voi olla merkitystä.Ruokavaliosta puhuttaessa on kuitenkin tärkeää korostaa, että antiangiogeeninen ruokavalio, vaikka se löydetään tulevaisuudessa syövän hoidossa, ei korvaa tavanomaisia ​​syöpähoitoja.

Monet elintarvikkeet, jotka voidaan luokitella antiangiogeenisiksi, ovat kuitenkin osa terveellistä ruokavaliota, jota useimmat onkologit suosittelevat. Joitakin näistä elintarvikkeista ovat:

• Ristipuun vihannekset: Parsakaali, kukkakaali, lehtikaali, ruusukaali, retiisi
• Sitrushedelmät: Appelsiinit, sitruunat, greipit
• Mausteet: Valkosipuli, persilja, tumeric, muskottipähkinä
• Marjat: Vadelmat, mustikat, karhunvatukat, mansikat

Tutkimukset, joissa tarkastellaan tiettyjen elintarvikkeiden roolia terveydessä ja sairauksissa, ovat olleet sekavia ja toisinaan pettymyksiä, ja näyttää siltä, ​​että ruokavalio, joka sisältää runsaasti erilaisia ​​fytokemikaaleja (kasvipohjaisia ​​kemikaaleja) sisältäviä elintarvikkeita, on avainasemassa. Tästä syystä American Institute for Cancer Research suosittelee syömään "sateenkaaria" elintarvikkeista joka päivä. Välimeren ruokavalio on yhdistetty pienempään kuolemanriskiin, ja vuonna 2019 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että Välimeren ruokavaliossa on erittäin runsaasti antiangiogeenisiä ruokia.

Ruoka, joka voi auttaa torjumaan keuhkosyöpää

Angiogeneesi muissa terveysolosuhteissa

Angiogeneesillä on merkitystä paitsi syövässä myös monissa terveysolosuhteissa. Dysreguloitu angiogeneesi on tärkeä:

• Ateroskleroosi
• Diabeettinen retinopatia
• Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma
• Jotkut autoimmuunisairaudet, kuten nivelreuma ja psoriaasi

Aivan kuten hoidot angiogeneesin pysäyttämiseksi tai vähentämiseksi on todettu tehokkaiksi joidenkin syöpien hoidossa ja voivat auttaa joidenkin silmäsairauksien ja autoimmuunisairauksien hoidossa, keinojen löytäminen angiogeneesin stimuloimiseksi voi osoittautua hyödylliseksi iskeemisessä sydänsairaudessa (sydänsairaus verenkierron puutteen vuoksi) sepelvaltimot), ihohaavoja diabeetikoilla, perifeerisillä verisuonisairauksilla ja haavojen paranemisen edistämisessä.

Sana Verywelliltä

Syövän angiogeneesin tutkimus on kriittistä, koska sillä on merkitystä kasvussa ja leviämisessä kaikki syöpätyypit sekä muut sairaudet. Koska prosessi vaatii normaalien solujen rekrytointia kasvaimen lähellä, kudoksen mikroympäristöä tarkasteleva tutkimus tuo toivottavasti enemmän valoa siihen, miksi angiogeneesin estäminen on tähän mennessä johtanut vähemmän optimaalisiin vasteisiin syövän hoidossa.