Sisältö
Hyperprogression (tai hyperprogression) on termi, jota käytetään kuvaamaan syövän nopeutettua (odotettua nopeampaa) kasvua tai etenemistä hoidon aloittamisen jälkeen. Hyperprogressiota on yleistynyt aikaisemmin harvoin muilla hoidoilla, kun immunoterapialääkkeitä on lisätty joidenkin pitkälle edenneiden syöpien hoitoon.Lääkkeet, kuten Opdivo (nivolumabi) ja Keytruda (pembrolitsumabi), voivat joskus johtaa jopa pitkälle edenneiden syöpien kestävään vasteeseen (pitkäaikaiseen hallintaan), mutta voivat myös johtaa hyperprogressioon arviolta 3–29% ihmisistä tyypistä riippuen. syövän etenemiseen, johon voi liittyä alhaisempi eloonjääminen.
Tarkastelemme mitä tiedämme tällä hetkellä hyperprogressionista, miten se eroaa pseudoprogressionista ja kenellä saattaa olla suurempi riski kehittää tämä syöpän nopea eteneminen immunoterapialääkkeillä.
Perusasiat
Immunoterapialääkkeet ovat olleet pelinvaihtaja syöpähoidossa monille ihmisille. Jotkut ihmiset reagoivat erittäin hyvin näihin lääkkeisiin ("kirjeenvaihtajat"), saavuttaen kestävän vasteen (hoidon kestävä vaikutus) joko osittain tai täydellisesti kasvainten remissiolla, jotka muuten olisivat nopeasti kohtalokkaita.
Samanaikaisesti pienellä määrällä ihmisiä voi kuitenkin olla paradoksaalinen vaikutus (syövänsä eteneminen), mikä johtaa muuten odotettua alhaisempaan eloonjäämisasteeseen. Hyperprogressiota raportoitiin ensimmäisen kerran "taudin puhkeamisena", joka tapahtui Opdivon (nivolumabi) kanssa vuonna 2016.
Määritelmä
Tällä hetkellä ei ole yleisesti hyväksyttyä hyperprogression määritelmää. Tästä syystä on myös vaikea määrittää ilmiön tarkka esiintyvyys, koska se voi vaihdella käytetyn määritelmän mukaan. Tutkimuksissa käytettyjä määritelmiä ovat:
- Aika hoidon epäonnistumiseen (TTF) alle 2 kuukautta
- Kasvainkuorman kasvu yli 50% (kasvun kasvu ja / tai etäpesäkkeiden lisääntyminen) verrattuna tutkimuksiin, jotka tehtiin ennen immunoterapian aloittamista
- Kasvaimen kasvunopeuden muutos yli 50%
Kasvaimen kasvunopeuden muutos on ehkä tarkin (kasvaimen kasvukinetiikka), mutta vaatii kasvunopeuden tarkastelua ennen immunoterapian aloittamista ja verrataan sitä kasvunopeuteen (etenemisvauhti) hoidon aloittamisen jälkeen. Kun muita hoitoja käytetään ennen immunoterapiaa (kun immunoterapiaa käytetään toisen linjan hoitona tai myöhemmin), skannaukset voivat olla käytettävissä näiden laskelmien tekemiseksi, mutta kun immunoterapialääkkeitä käytetään ensimmäisellä rivillä, vertailu ei ehkä ole mahdollista.
Hyperprogressiota voidaan epäillä myös oireiden perusteella, kun syövän näennäisen nopea ja nopea eteneminen havaitaan immunoterapialääkkeiden aloittamisen jälkeen.
Hyperprogression vs. pseudoprogression
Kun kasvainkasvu lisääntyy immunoterapian aloittamisen jälkeen, on tärkeää yrittää erottaa tämä toisesta ilmiöstä, jota näillä lääkkeillä joskus havaitaan: pseudoprogression. Pseudoprogression määritellään kasvaimen näennäisen koon (tai metastaasien määrän) alkuperäiseksi kasvuksi immunoterapian aloittamisen jälkeen, ennen kuin koon pieneneminen näkyy. Pseudoprogressionia on raportoitu 0,6-5,8% ihmisistä tutkimuksesta ja kasvaintyypistä riippuen.
Syöpä ja hoidot, joissa hyperprogressiota on havaittu
Hyperprogressiota nähdään yleisimmin ihmisillä, joita hoidetaan tarkistuspisteen estäjillä. Tämä sisältää lääkkeitä, jotka kohdistuvat PD-1: n (ohjelmoitu solukuolema), PD-L1: n (ohjelmoitu solukuoleman ligandi) ja CTLA-4: n (sytotoksisiin T-lymfosyytteihin liittyvä antigeeni 4) estäjiin. Esimerkkejä tämän luokan huumeista ovat:
- Opdivo (nivolumabi): PD-1
- Keytruda (pembrolitsumabi): PD-1
- Libtayo (semiplimabi): PD-1
- Tecentriq (atetsolitsumabi): PD-L1
- Imfinzi (durvalumabi): PD-L1
- Bavencio (avelumabi): PD-L1
- Yervoy (ipilimumabi): CTLA-4
Syöpiä, joissa näiden lääkkeiden hyperprogressiota on havaittu, ovat:
- Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
- Melanooma
- Paksusuolen syöpä
- Virtsarakon syöpä
- Pään ja kaulan syövät (okasolusyöpä)
- Munasarjasyöpä
- Lymfoomat
Hyperprogression esiintyvyys ja vaikutus
Tämä hyperprogression esiintyvyys tarkistuspisteen estäjillä vaihtelee sekä syöpätyypin että mittauksen mukaan (mitä määritelmää käytetään). Arviot yleisyydestä ovat vaihdelleet 2,5 prosentista 29,4 prosenttiin.
Vuonna 2018 julkaistu tutkimus JAMA tarkasteli hyperprogression esiintyvyyttä ihmisillä, joilla oli pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että 13,8% immunoterapialla hoidetuista ihmisistä koki hyperprogressiota verrattuna 5,1% pelkkää kemoterapiaa saaneisiin. Pseudoprogressiota havaittiin 4,6%: lla. Hyperprogression vaikutuksesta ilmiö liittyi heikompaan eloonjäämiseen; elinajanodote oli vain 3,8 kuukautta niillä, jotka kokivat hyperprogressiota, verrattuna 6,2 kuukauteen niillä, joilla ei ollut etenemistä.
Lisätietoja hyperprogression esiintyvyydestä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä esiteltiin Barcelonassa vuonna 2019 pidetyssä keuhkosyövän maailmankonferenssissa. Tutkimuksessa tutkijat tarkastelivat ihmisiä, joita hoidettiin immuunikontrollin estäjillä italialaisessa lääkärikeskuksessa vuosina 2013--2019. He jakoivat vähintään yhden immunoterapiakurssin saaneet ihmiset neljään luokkaan:
- Vastaajat (22,2%)
- Vakaa tauti parhaana vasteena (26,8%)
- Eteneminen parhaana vasteena (30,4%)
- Hyperprogession (20,6%)
Sitten he etsivät ominaisuuksia, jotka voisivat ennustaa, mitkä ihmiset kokevat hyperprogression. Tulokset olivat enimmäkseen epäjohdonmukaisia (he eivät kyenneet tekemään ennusteita sairauden laajuuden ja sijainnin perusteella jne.), Mutta näytti siltä, että ihmiset, joiden suorituskyky oli heikompi (ECOG-PS-pisteet yli 1), todennäköisemmin kokea hyperprogressiota.
Hyperprogression mekanismi
Hyperprogression ilmiön selittämiseksi on ehdotettu useita teorioita, mutta tällä hetkellä sitä ei ymmärretä hyvin. Jotkut tutkijat ovat olettaneet, että immuunimekanismi voi olla vasteen perustana, ja tarkistuspisteen estäjät käynnistävät paradoksaalisesti immuunivasteen pikemminkin kuin immuunivasteen.
On ehdotettu, että Fc-reseptorilla (immuunisolujen pinnalla oleva proteiini, jota kutsutaan makrofageiksi ja joka sitoo vasta-aineita) voi olla merkitystä. Hyperprogressiota kokeneiden ihmisten tuumorinäytteissä havaittiin olevan suurempi määrä tuumoriin liittyviä makrofageja (makrofagit ovat soluja, jotka ovat osa immuunijärjestelmää ja joita esiintyy kasvaimia ympäröivällä alueella tai "tuumorin mikroympäristössä"). Teorian mukaan tarkistuspisteen estäjät voivat sitoutua tähän makrofagien Fc-reseptoriin, mikä jotenkin saa ne käyttäytymään tavalla, joka edistää kasvaimen kasvua.
Tarkkaa mekanismia ei kuitenkaan tunneta, ja tutkimus on käynnissä, joka toivottavasti antaa tutkijoille mahdollisuuden tutkia tapoja ennustaa, milloin hyperprogressiota voi esiintyä, ja löytää tapoja estää ilmiö.
Riskitekijät
Valitettavasti tällä hetkellä ei ole yksinkertaisia testejä (biomarkkereita) ennustamaan potilaille, joilla voi esiintyä hyperprogressiota, vaikka muutamia mahdollisia riskitekijöitä on havaittu. Joissakin tutkimuksissa hyperprogression on havaittu olevan yleisempää ihmisillä, joilla on suurempi kasvainkuorma (suuremmat kasvaimet tai suurempi määrä etäpesäkkeitä), mutta toisilla ei ole. Jotkut ovat havainneet sen olevan yleisempää ihmisillä, joiden suorituskyky on heikko, mutta toiset eivät. Pään ja kaulan syövillä se näyttää olevan yleisempi vanhuksilla (mutta tätä ei havaita muissa tutkimuksissa), samoin kuin ihmisillä, joilla on uusiutumista alueilla, joita on aiemmin hoidettu säteilyllä.
Testeillä, joilla ennustetaan, kuka todennäköisemmin reagoi tarkistuspisteen estäjiin (kuten PD-L1-tasot), ei näytä olevan mitään yhteyttä (tällä hetkellä) hyperprogressioon.
Erityiset geneettiset muutokset kasvainsoluissa
Ihmisillä, joilla on kasvaimia, joilla on tiettyjä geneettisiä muutoksia (muutokset, kuten mutaatiot ja uudelleenjärjestelyt), näyttää olevan suurempi riski etenemiseen.
Ihmiset, joilla on kasvaimia, joilla on EGFR-mutaatioita, saattavat kokea todennäköisemmin hyperprogressiota, kun esiintyvyys on 20% yhdessä tutkimuksessa. Riski oli merkittävästi suurempi ihmisillä, joilla oli MDM2-amplifikaatioita (50%) ja MDM4-amplifikaatioita (67%). Kasvaimet, joilla on DNMT3A-muutoksia, näyttävät myös lisäävän riskiä.
Genomimuutosten, kuten EGFR-estäjien, testaamista suositellaan tällä hetkellä kaikille, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, erityisesti keuhkojen adenokarsinooma, mutta sitä ei rutiininomaisesti tehdä kaikille, joilla on immunoterapialla hoidettuja kasvaimia, ja siksi on paljon opittavaa . Testien, kuten seuraavan sukupolven sekvensoinnin (testit, joissa seulotaan suuri määrä mahdollisia kasvainten geneettisiä muutoksia), laajempi käyttö voi auttaa määrittelemään nämä sekä muut geneettiset riskitekijät tulevaisuudessa.
Diagnoosi
Hyperprogression diagnoosi voi olla haastavaa. Koska tarkistuspisteen estäjät voivat joskus johtaa kestävään vasteeseen, on tärkeää olla siirtymättä diagnoosiin ja keskeyttämällä hoito liian nopeasti. Samanaikaisesti, koska hyperprogression liittyy alhaisempaan eloonjäämiseen, on tärkeää saada se kiinni mahdollisimman nopeasti. Hyperprogressiota voidaan epäillä joko silloin, kun kasvain näyttää lisääntyvän kuvantamistutkimuksissa tai jos henkilöllä oireet pahenevat merkittävästi.
Milloin se tapahtuu?
Hyperprogressiota voi esiintyä nopeasti, ja se on dokumentoitu vain kahdessa päivässä immunoterapian annon jälkeen. Vuoden 2019 tapausraportissa todettiin keuhkosyöpää sairastavan potilaan, jolla keuhkokasvaimen koko kasvoi 40 millimetristä 57 millimetriin kahden päivän kuluttua Keytrudan saamisesta.
Biopsian havainnot
Kasvaimen biopsia, joka näyttää olevan hyperprogressiivinen, voi auttaa erottamaan pseudoprogression hyperprogressionista, mutta on invasiivinen. Siksi kliinistä arviointia käytetään yleisimmin diagnoosin tekemisessä.
Mahdollisuus käyttää nestemäisiä biopsianäytteitä (verikokeet soluvapaan kiertävän kasvaimen DNA: n etsimiseksi) on nostettu, vaikka tätä ei vieläkään ymmärretä hyvin. Vaikka on ennustettu, että soluvapaan DNA: n pitäisi laskea, jos se on pseudoprogressiota, ja lisääntyä, jos se on hyperprogressiota, tähän kysymykseen vastaamiseksi tarvitaan kliinisiä tutkimuksia.
Oireet vs. kuvantamistutkimukset
Henkilön yleisen terveyden ja oireiden arviointi on kriittinen hyperprogression diagnoosin tekemisessä.
Jos kuvantamistesteissä havaitaan kasvaimen koon kasvua (ja / tai etäpesäkkeiden lisääntymistä), tämä on korreloitava kliinisten oireiden kanssa. Jos oireet pahenevat (esimerkiksi lisääntynyt kipu, yleisen terveydentilan heikkeneminen jne.), Immunoterapialääke voidaan joutua lopettamaan välittömästi. Jos kuitenkin ihmiset näyttävät olevan vakaita tai parantumassa oireiden suhteen, immunoterapiaa voidaan usein jatkaa varovaisesti käymällä säännöllisesti oireiden ja skannausten seurannassa.
Jos oireet pahenevat, kuvantamistestit on tehtävä heti. Kasvaimen koon kasvu voi osoittaa hyperprogressiota. Vaikka skannaus on normaali, on arvioitava muita pahenemisen syitä (kuten immunoterapialääkkeiden sivuvaikutuksia).
Jokainen henkilö on varmasti erilainen, ja kaikki päätökset joko immunoterapian jatkamisesta tai lopettamisesta edellyttävät yksilön erityistilanteen tarkastelua.
Differentiaalinen diagnoosi
Sekä pseudoprogression että interstitiaalinen keuhkosairaus (immunoterapian mahdollinen komplikaatio) voivat näyttää samanlaisilta kuin hyperprogression varhaisessa vaiheessa, ja ne on otettava huomioon differentiaalidiagnoosissa.
Hallinta ja hoito
Jos hyperprogressiota epäillään voimakkaasti, immunoterapia on lopetettava välittömästi. Seuraavia vaiheita ei kuitenkaan ole määritelty hyvin, koska phemonenon on suhteellisen uusi. Lisäksi hyperprogression esiintymisen jälkeen monet ihmiset ovat hyvin sairaita eivätkä ehkä siedä lisähoitoja hyvin. Yleensä ajatellaan, että solunsykliin vaikuttavien kemoterapialääkkeiden (kuten taksoli (paklitakseli)) nopea käyttö voi olla seuraava askel niissä, jotka pystyvät sietämään jatkohoitoa.
Ennuste
Kuten aiemmin todettiin, hyperprogressioon liittyy paitsi kasvaimen nopeampi kasvu myös alhaisempi eloonjäämisaste kuin muuten odotettaisiin (ainakin yhdessä tutkimuksessa).
Ehkäisy
Tällä hetkellä on vaikea ennustaa, kuka kehittää hyperprogressiota immunoterapialääkkeillä, ja siksi, milloin näiden lääkkeiden käyttöä tulee kyseenalaistaa. Ei myöskään tiedetä, onko olemassa muita tapoja vähentää riskiä. EGFR-mutaatioiden lisääntyneestä lisääntymisestä on ollut huolta, mutta useimmat tutkijat eivät usko, että tämä on syy välttää lääkkeitä kokonaan. Sitä vastoin on vielä harkittava mahdollisuutta, että näiden lääkkeiden käyttö voi johtaa kestävään vasteeseen (ja pidentää elinajanodotetta).
Sana Verywelliltä
Hyperprogression on haastava tapahtuma, josta on tulossa yhä enemmän huolta syövän immunoterapialääkkeiden laajamittaisen käyttöönoton myötä. Toisaalta, tarkistuspisteen estäjien nopea lopettaminen, jos hyperprogressiota esiintyy kriittisessä tilanteessa, koska tila voi vähentää selviytymistä, mutta on tärkeää, ettei sananlaskua vauva heitä ulos kylpeveden kanssa; jos se on pseudoprogressiota hyperprogression sijaan, lääkkeen lopettaminen voi johtaa potentiaalisesti hengenpelastavan hoidon keskeyttämiseen.
Koska tällä hetkellä ei ole yksinkertaista diagnostista testiä, joka voisi erottaa hyperprogression pseudoprogressionista tai muista immunoterapialääkkeiden haittavaikutuksista, tarvitaan huolellinen ja yksilöllinen kliininen arviointi.
Sama kliininen arvio tarvitaan, kun päätetään immunoterapialääkkeiden käytöstä potilaille, joilla saattaa olla suurempi riski; kuten ne, joilla on kasvaimia, joissa on EGFR-mutaatioita tai MDM2 / MDM4-muutoksia. Parempi käsitys hyperprogression esiintyvyydestä verrattuna pysyvien vastausten ilmaantuvuuteen ihmisillä, joilla on nämä muutokset, voi tehdä tästä selkeämmän eteenpäin.
Lähitulevaisuudessa tiedämme todennäköisesti paljon enemmän. Nestemäisten biopsioiden sekä hyperprogression aikana otettujen kasvainbiopsioiden arviointi auttaa tutkijoita ymmärtämään paremmin taustalla olevaa mekanismia. Lisätutkimukset auttavat toivottavasti myös lääkäreitä ennustamaan paremmin, kenelle voi kehittyä tämä syöpähoidon vakava komplikaatio vai ei. Uskotaan myös, että lääkkeet hyperprogression estämiseksi (kuten MDM2-estäjät) voivat olla vaihtoehto tulevaisuudessa.