Ei-BRCA-munasarjasyöpä

Sisältö

• Perusasiat
• Perinnöllinen munasarjasyöpä
• Munasarjasyöpään liittyvät muut kuin BRCA-mutaatiot
• BRCA: n ja ei-BRCA-geenimutaatioiden hoitovaikutukset
• Geneettinen testaus ja neuvonta

Ei-BRCA-munasarjasyöpä tai munasarjasyöpä, jota esiintyy naisilla, joilla ei ole BRCA-mutaatiota, voi silti olla perinnöllinen tai perinnöllinen. Uskotaan, että noin 20 prosentista munasarjasyövistä, jotka ovat perinnöllisiä, vain osa liittyy BRCA-geenimutaatioihin. Testaus (DNA-sekvensointi) muiden mutaatioiden etsimiseksi on tärkeää, koska BRCA-mutaatioita sairastaville ihmisille käytettävät hoidot voivat toimia myös naisilla, joilla on näitä muita mutaatioita. Näihin hoitoihin kuuluvat poly (ADP-riboosi) polymeraasin (PARP) estäjät.

Tietoisuus munasarjasyövän riskiä nostavien geenimutaatioiden (sekä BRCA että ei-BRCA) esiintymisestä voi olla hyödyllistä myös naisille, joilla ei ole tautia, joten heillä on mahdollisuus ensisijaiseen tai toissijaiseen ehkäisyyn. Itse asiassa jotkut tutkijat uskovat sen kaikki naiset tulisi testata ja että se on kustannustehokasta - jopa niille, joilla ei ole munasarjasyöpää tai rintasyöpää.

Tarkastelemme joitain ei-BRCA-geenimutaatioita, jotka liittyvät munasarjasyöpään, kuinka yleisiä ne ovat, kuinka paljon ne lisäävät riskiä (kun tiedetään) ja kuinka yhden näistä geenimuutoksista kantajana oleminen lisää riskiä.

Ehtojen määrittely

Kun keskustellaan munasarjojen ja / tai rintasyövästä, on tärkeää määritellä muutama termi. Termi "satunnainen" munasarjasyöpä viittaa syöpiin, joita ei pidetä perinnöllisinä.

Perinnölliset tai familiaaliset munasarjasyövät sitä vastoin viittaavat munasarjasyöviin, joita esiintyy naisella, jolla on geneettinen taipumus. Tämä ei aina tarkoita, että tietty geenimutaatio voidaan löytää. On todennäköistä, että riskeihin vaikuttavia geenimuutoksia tai geenien yhdistelmiä on vielä löydettävissä. Jos henkilöllä on vahva munasarjasyöpä (ja / tai rintasyöpä), syöpää voidaan pitää familiaalisena, vaikka tiettyä mutaatiota ei voida tunnistaa.

On myös tärkeää huomata etukäteen, että erilaiset geenimutaatiot (tai muutokset) aiheuttavat erilaisia ​​riskejä. Jotkut mutaatiot voivat lisätä riskiä merkittävästi, kun taas toiset vain lisää riskiä. Tätä kutsutaan "tunkeutumiseksi".

Toinen hämmentävä termi, jonka saatat kohdata, on "villityypin BRCA" tai muut "villityypin" geenit. Tämä viittaa yksinkertaisesti geeneihin, joilla ei ole tiettyä kasvainta.

Geneettisiä testejä on myös erityyppisiä, mutta on erityisen tärkeää huomauttaa, että geenitestaus kotona ei riitä sulkemaan pois geenimutaatioita, jotka lisäävät munasarjojen tai rintasyövän riskiä.

Perusasiat

Munasarjasyöpää esiintyy noin yhdellä 75 naisesta; naisilla on elinikäinen riski sairauden kehittymiseen 1,6%. Kun puhutaan munasarjasyövästä, on tärkeää huomata, että tähän sisältyy munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä ja primaarinen peritoneaalinen syöpä, ja itse asiassa ajatellaan, että useimmat epiteelin munasarjasyövät ovat peräisin munanjohdoista.

Munasarjasyöpää on myös erityyppisiä, ja tietyntyyppinen kasvain voi olla tärkeä, kun otetaan huomioon geneettinen riski:

• Epiteelin munasarjokasvaimet: Niiden osuus munasarjasyövistä on 85-90%, ja ne jakautuvat edelleen limakalvo-, endometroidi- ja seroosikasvaimiin.
• Stromaaliset kasvaimet: Nämä kasvaimet voivat olla hyvänlaatuisia tai pahanlaatuisia ja esiintyvät kudoksissa, jotka tukevat munasarjoja. Esimerkkejä ovat Sertoli-Leydig-kasvaimet ja granulosa-solukasvaimet.
• Sukusolukasvaimet: Nämä kasvaimet muodostavat vain 3% munasarjasyövistä, mutta ovat yleisimpiä tyyppejä lapsilla ja nuorilla naisilla. Esimerkkejä ovat kehittymättömät teratoomat, dysgerminoomat ja endodermaaliset sinusikasvaimet.
• Munasarjan pienisoluinen syöpä: Tämä harvinainen kasvain on vastuussa vain noin yhdestä tuhannesta munasarjasyövästä.

Suurin osa jäljempänä käsitellyistä mutaatioista liittyy epiteelin munasarjasyöpään, vaikka jotkut, esimerkiksi STK11-mutaatiot, voivat liittyä strooman kasvaimiin.

Merkitys

Munasarjasyöpää on kutsuttu "hiljaiseksi tappajaksi", koska se on usein edenneissä vaiheissa ennen kuin oireet ilmenevät ja se diagnosoidaan. Se on tällä hetkellä viidenneksi yleisin naisten syöpään liittyvien kuolemien syy

Perinnölliseksi katsottujen munasarjasyöpien prosenttiosuus

Perinnöllisiksi katsottujen munasarjasyöpien tarkka prosenttiosuus vaihtelee tutkimusten mukaan välillä 5% - 20%. Vaikuttaa kuitenkin siltä, ​​että tämän alueen ylempi pää (20% tai jopa enemmän) voi olla tarkin, ja tämä voi kasvaa edelleen tulevaisuudessa, kun lisäedistyksiä tehdään. Perinnölliseksi katsottujen munasarjasyöpien prosenttiosuus vaihtelee myös maantieteellisesti.

Perinnöllisistä munasarjasyövistä pelkästään BRCA-mutaatioista johtuva määrä vaihtelee myös tutkimuksen mukaan.

Munasarjasyövän geneettisen taipumuksen tutkiminen

Kuten todettiin, munasarjasyövän geenimutaatioiden tarkasta esiintymistiheydestä on monia tuntemattomia, ja tähän on monia syitä. Kyky tarkastella koko genomia (koko-eksomin sekvensointi) on vasta äskettäin. Kaikille ei myöskään testata mutaatioita.

Kuinka munasarjasyöpä kehittyy

Munasarjasyöpä alkaa, kun geenimutaatioiden sarja johtaa soluun (syöpäsolu), joka kasvaa hallitsemattomalla tavalla. Tämä sisältää yleensä mutaatiot sekä onkogeeneissä, geeneissä, jotka koodaavat solun kasvua sääteleviä proteiineja, että tuumorisuppressorigeeneinä, geenit, jotka koodaavat proteiineja, jotka korjaavat vaurioitunutta DNA: ta tai pääsevät eroon epänormaalista solusta, jota ei voida korjata (joten solu ei jatka selviytymistä ja siitä tulee syöpäsolu).

Syöpäsolut vs. normaalit solut: kuinka ne eroavat toisistaan?

Somaattiset vs. Germline-mutaatiot

Somaattisten (hankittujen) ja ituradan (perittyjen) mutaatioiden erottaminen on erittäin tärkeää, etenkin kohdennettujen munasarjasyövän hoitojen tullessa voimaan.

Sukusolujen (perinnölliset) mutaatiot

Sukusolujen mutaatiot ovat perinnöllisiä, ja ne voivat siirtyä vanhemmilta jälkeläisilleen. Niitä on läsnä jokaisessa kehon solussa. Nämä geenimutaatiot voivat olla joko autosomaalisesti dominantteja (kuten BRCA) tai autosomaalisesti resessiivisiä. Autosomaalisten hallitsevien geenien kanssa vain yksi geeni täytyy mutatoida syöpäriskin lisäämiseksi.

Geenimutaatiot itse eivät syy syöpä, vaan pikemminkin lisää riskiä tai antaa geneettisen taipumuksen. Tämä on helpompi ymmärtää toteamalla, että monet näistä mutaatioista esiintyvät tuumorisuppressorigeeneissä. Kun näiden geenien tuottamat proteiinit eivät toimi kunnolla eli eivät korjaa tai poista vaurioituneita soluja, soluista voi kehittyä syöpäsoluja. Tässä tapauksessa mahdollisuus syövän kehittyminen on korkeampi.

Perinnölliset syövängeenit eivät suoraan syy syöpä. Perinnöllinen on taipumus kehittyä syöpä.

Kaikki geneettiset riskit eivät todennäköisesti liity spesifisiin geenimutaatioihin tai muutoksiin. Geenien yhdistelmä tai vuorovaikutus erilaisten yleisten geenien välillä voi myös johtaa suurempaan riskiin. Genomin laajuisina yhdistystutkimuksina tunnetut tutkimukset ovat tunnistaneet munasarjasyöpään liittyvät lokit.

Somaattiset (hankitut) mutaatiot

Useimmat munasarjasyöpään liittyviä mutaatioita (ainakin nykyisen ajatuksen mukaan) esiintyy syntymän jälkeen (somaattiset mutaatiot) tai ainakin hedelmöittymisen jälkeen. Nämä mutaatiot ovat niitä, joista kuulet usein, kun joku on testannut kasvainsa selvittääkseen, voiko kohdennettu hoito olla tehokas syöpäänsä.

Tämä on yksinkertaista, ja ituradan mutaatiot voivat vaikuttaa hoitoon, tämän artikkelin painopiste.

Perinnölliset (ituradat) vs. hankitut (somaattiset) geenimutaatiot syövässä

Perinnöllinen munasarjasyöpä

Kaikilla, joilla on perinnöllinen munasarjasyöpä, ei ole tunnettua mutaatiota tai edes suvussa sairautta. Munasarjasyöpä voi helposti olla perinnöllinen, jos kenelläkään perheessä ei ole ollut munasarja- tai rintasyöpää, ja mutaatioita löytyy usein, kun niitä ei odoteta. Joillakin naisilla on kuitenkin todennäköisemmin perinnöllinen munasarjasyöpä kuin muilla.

Mahdollisuus, että munasarjasyöpä on perinnöllinen

Munasarjasyöpä on todennäköisemmin perinnöllinen, kun:

• Epiteelin munasarjasyöpä diagnosoidaan nuoremmalla naisella
• Naisella on suvussa munasarjasyöpä, rinta- tai paksusuolisyöpä

Perinnöllinen rinta- ja munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä ja rintasyöpä liittyvät usein otsikkoon "perinnöllinen rinta- ja munasarjasyöpä". Vaikka monet perinnölliset mutaatiot lisäävät molempien riskiä, ​​ne voivat tehdä sen eri asteissa. Ja jotkut munasarjasyöpään liittyvät mutaatiot eivät liity rintasyöpään, ja päinvastoin.

Joitakin munasarjasyöpään liittyviä mutaatioita, jotka eivät näytä aiheuttavan rintasyöpäriskiä, ​​ovat RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 ja PMS2.

BARD1-mutaatiot liittyvät rintasyöpään, mutta niiden ei näyttänyt liittyvän munasarjasyöpään, ainakin yhdessä tutkimuksessa.

Ei-BRCA-geenimutaatiot, jotka lisäävät rintasyöpäriskiä

Penetranssin määritteleminen

Kaikki munasarjasyöpään liittyvät geenimutaatiot tai muutokset eivät aiheuta samaa riskiä. Mutaatioon tai penetranssiin liittyvä riski on helpompi ymmärtää puhumalla BRCA-mutaatioista. BRCA-mutaatioiden katsotaan olevan korkea tunkeutuminen, mikä tarkoittaa, että mutaation läsnäolo liittyy merkittävään riskin lisääntymiseen. BRCA1-mutaation saamiseen liittyy munasarjasyövän kehittymisen elinikäinen riski 40-60%, kun taas BRCA2-mutaatioihin liittyvä riski on 20-35%. Jotkut mutaatiot lisäävät riskiä vain pienessä määrin, esimerkiksi koko eliniän 4%: n riskin.

Erityisen mutaation tunkeutuminen on tärkeää ennaltaehkäisevissä hoidoissa. Ennaltaehkäisevä salpingo-ooforektomia (munasarjojen ja munanjohtimien poisto) voi olla hyvä vaihtoehto, kun on suuri syöpäriski (kuten BRCA1-mutaatioiden yhteydessä). Sen sijaan, jos mutaatio vain kaksinkertaistaa munasarjasyövän riskin (kaksinkertainen verrattuna keskimääräiseen 1,6%: n esiintyvyyteen), leikkaukseen liittyvät riskit (ja estrogeenin puute nuorilla aikuisilla) voivat helposti olla suuremmat kuin mahdolliset hyödyt.

Munasarjasyöpään liittyvät muut kuin BRCA-mutaatiot

Ei-BRCA-mutaatiot ovat erittäin tärkeitä munasarjasyövässä, koska naisella, jolla on yksi näistä mutaatioista, voi olla suurempi riski sairauden kehittymiseen kuin jollakin, jolla on vahva munasarjasyövän suvussa. Naisilla, joilla on jo munasarjasyöpä, tieto siitä, että yksi näistä mutaatioista on läsnä, voi vaikuttaa hoitovaihtoehtoihin.

Ei-BRCA-geenimutaatioiden esiintyvyys munasarjasyövässä

Tiede on edelleen nuori, mutta tutkijat ovat havainneet, että 11 geenin mutaatiot liittyvät merkittävästi lisääntyneeseen munasarjasyövän riskiin. Nämä sisältävät:

• Pankkiautomaatti tai 1,69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: riski 40 kertaa TAI 41,9
• (PALB2-mutaatioihin liittyi hieman lisääntynyt riski, mutta tämä vaatii lisätutkimusta)

Munasarjasyövän kehittymisen riski, jos sinulla on jokin näistä mutaatioista (penetranssi), on suurin STK11-mutaatioilla (riski 41,9-kertainen keskiarvo) ja pienin ATM-mutaatioilla (vaikka ATM-mutaatiot ovat suhteellisen yleisiä).

Lynchin oireyhtymä

Jotkut näistä ovat Lynch-oireyhtymän herkkyysgeenejä, mukaan lukien mutaatiot MLH1: ssä, MSH2: ssa (yleisimpiä munasarjasyövän kanssa) ja MSH6. Kaiken kaikkiaan Lynch-oireyhtymän uskotaan aiheuttavan 10-15% perinnöllisistä munasarjasyövistä.

MSH6

MSH6: n mutaatioita pidetään "kohtalaisen riskin" mutaatioina, ja ne liittyvät voimakkaammin munasarjasyöpään kuin rintasyöpään. Munasarjasyövän riski oli 4,16 kertaa normaali, ja mutaatio liittyi epiteelin munasarjasyövän diagnosointiin nuorena. (Se liittyi myös varhain alkavaan invasiiviseen lobulaariseen rintasyöpään).

Pankkiautomaatti

ATM-geenimutaatiot ovat suhteellisen yleisiä, ja niitä esiintyy noin yhdellä 200: sta ihmisestä, ja ne näyttävät lisäävän munasarjasyövän riskiä noin 2,85 kertaa. ATM-mutaatioihin liittyy myös lisääntynyt rintasyövän riski. Näiden mutaatioiden taajuus on yksi esimerkki, joka on saanut jotkut tutkijat suosittelemaan kaikkien naisten seulontaa, koska monilla mutaation kantajilla (ja munasarjasyövän riski) ei ole suvussa tautia.

RAD51C ja RAD51D

RAD51C- ja RAD51D-mutaatiot ovat harvinaisia, eikä riskin tarkkaa kasvua voitu määrittää JAMA-tutkimuksessa.

BRIP1

BRIP1 on kasvainsuppressori-geeni, ja mutaatioiden BRIP1: ssä uskotaan olevan noin yhdellä naisella 2000: sta. Se liittyy varhain alkavaan rintasyöpään, mutta munasarjasyövän löydökset ovat sekavia. Penetanssitutkimuksessa munasarjasyövän riski oli keskimäärin 2,6-kertainen.

TP53

Li-Fraumenin oireyhtymä on harvinainen oireyhtymä, joka liittyy ituradan mutaatioon TP53: ssa. Se liittyy varhaisen iän munasarjasyöpään, jonka riski on 18,5-kertainen, samoin kuin moniin muihin syöpiin.

STK11

Kuten todettiin, STK11-mutaatiot liittyivät suurimpaan riskiin. Epiteeli-munasarjasyövän lisäksi nämä mutaatiot voivat myös lisätä stroomakasvainten riskiä.

BRCA: n ja ei-BRCA-geenimutaatioiden hoitovaikutukset

Niille, joilla on munasarjasyöpä, sen määrittäminen, onko läsnä joko BRCA- tai ei-BRCA-geenimutaatio, voi vaikuttaa munasarjasyövän hoitoon, koska nämä mutaatiot sisältävät kasvaimet voivat käyttäytyä eri tavalla.

Esimerkiksi PARP-estäjät (joista kolme on nyt hyväksytty munasarjasyöpään naisilla, joilla on BRCA-mutaatiot) näyttävät olevan erityisen tehokkaita, kun läsnä on BRCA-mutaatio (ja todennäköisesti useita muita). Lisäksi naisilla, joilla on BRCA-geenimutaatioita, on taipumus reagoida paremmin platinapohjaiseen kemoterapiaan ja niillä voi olla vähemmän sivuvaikutuksia.

Miksi munasarjasyövät, joilla on perinnöllisiä mutaatioita, reagoivat eri tavalla hoitoon

Suurin osa munasarjasyöpään liittyvistä ei-BRCA-mutaatioista löytyy tuumorisuppressorigeeneistä. Samoin kuin BRCA-geenien koodaamat proteiinit, näiden geenien tuottamat proteiinit johtavat usein soluihin, jotka eivät pysty korjaamaan DNA: ta kunnolla. Tämä voi varmasti vaikuttaa munasarjasyövän kehittymisen riskiin, mutta myös hoitoon.

PARP-estäjät

Poly (ADP-riboosi) polymeraasina (PARP) tunnettuja proteiineja solut käyttävät DNA: n korjaamisprosessissa. Kasvaimissa, joilla on mutaatioita tuumorisuppressorigeeneissä (DNA-korjausgeenit), kuten BRCA, PARP: n esto johtaa syöpäsolujen ensisijaiseen kuolemaan eliminoimalla kaksi korjausmenetelmää.

(BRCA-mutaatioiden seurauksena solut eivät kykene korjaamaan kaksisäikeisiä murtumia DNA: ssa ja PARP-estäjät jättävät solut kykenemättömiksi korjaamaan yksijuosteiset murtumat.)

PARP-estäjät, jotka on tällä hetkellä hyväksytty munasarjasyöville BRCA-mutaatioita sairastavilla naisilla, ovat:

• Lynparza (laparibi)
• Zejula (niraparibi)
• Rubraca (rukaparibi)

Geneettinen testaus ja neuvonta

Geneettinen testaus sekä geneettinen neuvonta niille, joilla ei ole ilmeistä mutaatiota, ovat tärkeitä sekä munasarjasyövän hoidossa että ennaltaehkäisyssä.

Syyt testata naisia, joilla on munasarjasyöpä

Jokaisella naisella, jolla on diagnosoitu munasarjasyöpä, pitäisi olla monigeeni testaus-testaus sekä BRCA- että ei-BRCA-mutaatioiden etsimiseksi. Tämä koskee sekä naisia, joilla on sukututkimus että ilman sukututkimusta, sillä vain sukututkimuksen suorittaneiden testaaminen kaipaa puolta naisista, joilla on nämä mutaatiot. Seuraavan sukupolven sekvensointi on laskenut huomattavasti, ja päinvastoin kuin uskotaan, että mutaation tunteminen voi heikentää elämänlaatua, tämä ei näytä olevan totta.

Syyt sisällyttää:

• Hoidon ohjaaminen: Mutaatioiden tietäminen ei vain osoita, kuka voi reagoida PARP-estäjiin, vaan ennustaa herkkyyden joillekin kemoterapialääkkeille.
• Hyödynnä perheenjäseniä: Jos sinulla on perinnöllinen mutaatio, se antaa sinun ilmoittaa asiasta muille perheenjäsenille, jotta he voivat harkita vaihtoehtoja ensisijaiseen tai toissijaiseen (seulonta) ehkäisyyn.
• Voit arvioida muiden syöpien riskiä: Jotkut mutaatiot lisäävät paitsi munasarjasyövän myös toisten riskiä. Esimerkiksi BRCA2-geenimutaatiot liittyvät paitsi munasarjasyöpään myös rintasyöpään, haimasyöpään, eturauhassyöpään ja muihin. Ei ole harvinaista, että ihmiset kehittävät toisen primaarisen syövän (toisen, etuyhteydettömän syövän), ja joissakin tapauksissa ihmiset kuolevat todennäköisemmin toisesta ensisijaisesta syövästä kuin alkuperäisessä diagnoosissaan.

Aikaisemmin vain naisia, joilla oli munasarjasyövän sukututkimus, lähetettiin testaukseen, mutta näyttää siltä, ​​että tämä menettäisi yli 40% naisista, joilla oli vain BRCA-mutaatioita.

Kansallinen kattava syöpäverkosto (NCCN) toteaa, että jokaisen naisen (suvuhistoriasta riippumatta), jolla on diagnosoitu epiteelin munasarjasyöpä, munasarjasyöpä tai primaarinen peritoneaalinen syöpä, tulisi saada geneettistä neuvontaa ja harkita BRCA-testausta. Viimeaikaisten havaintojen perusteella on todennäköistä, että tämän tulisi sisältää myös muiden munasarjasyöpään liittyvien mutaatioiden testaus.

Seulonta on kustannustehokasta ja pelastaa ihmishenkiä

Kaikkien, joille on diagnosoitu munasarjasyöpä, ei pitäisi seuloa, mutta äskettäin on todettu olevan kustannustehokasta seuloa kaikki naiset, myös ne, joilla ei ole suvussa syöpää. Kaikkien yli 30-vuotiaiden (populaatiotestaus) seulonta BRCA1-, BRCA2-, RAD51C-, RAD51D-, BRIP1- ja PALB2-mutaatioiden varalta ei pelkästään vähentäisi tämän tutkimuksen mukaan kireän terveydenhuoltojärjestelmän kustannuksia, vaan estäisi tuhansia munasarjoja ja rintasyövät Yhdysvalloissa

Syöpäriski: Tunne geneettinen suunnitelma

Ensisijainen ja toissijainen ennaltaehkäisy munasarjasyöpään selvinneillä

Niille, joilla on munasarjasyöpä, mutaation (BRCA tai ei-BRCA) läsnäolo voi vaikuttaa muiden syöpien, kuten rintasyövän, seulontaan. On olemassa ohjeita, joista voit keskustella lääkärisi kanssa.

Sana Verywelliltä

Muiden kuin BRCA-geenimutaatioiden geneettistä testausta tulisi harkita BRCA-mutaatioiden lisäksi kaikki munasarjasyövällä. Tulokset eivät voi vaikuttaa vain nykyisiin hoitovaihtoehtoihisi, mutta ne voivat myös antaa ohjeita toimenpiteistä muiden mutaatioon liittyvien syöpien riskin vähentämiseksi. Lisäksi testaus voi antaa perheenjäsenillesi tärkeitä tietoja, jotka voivat viime kädessä vähentää heidän riskiään sairastua syöpään itse (tai ainakin löytää syöpä aikaisemmissa vaiheissa).

Opittavaa on paljon, ja ei-BRCA-mutaatioita ympäröivä tiede on edelleen lapsenkengissään. Jos opit, että sinulla on jokin näistä mutaatioista, on tärkeää löytää lääkäri, joka on perehtynyt ja jolla on kokemusta mutaatiosi potilaista. Toisten etsiminen muilta, joilla on mutaatiosi syöpäyhteisöissä, voi paitsi tarjota tukeasi (ei ole mitään muuta kuin puhua jonkun kanssa, joka on ollut "siellä"), mutta se on usein erinomainen tapa pysyä ajan tasalla uusimmista tutkimuksista. Koska standardit eivät ole voimassa kuten BRCA-mutaatioiden kohdalla, kannattaa harkita kliinisiä tutkimuksia. Mikä tärkeintä, ole oma puolestapuhuja syövän hoidossa ja kysy tarpeeksi kysymyksiä, että olet tyytyväinen, että olet oikealla kurssilla.

Kuinka puolustaa itseäsi syöpäpotilaana

• Jaa
• Voltti
• Sähköposti
• Teksti