Ei-BRCA-geenimutaatiot, jotka lisäävät rintasyöpäriskiä

Posted on
Kirjoittaja: John Pratt
Luomispäivä: 16 Tammikuu 2021
Päivityspäivä: 20 Marraskuu 2024
Anonim
Ei-BRCA-geenimutaatiot, jotka lisäävät rintasyöpäriskiä - Lääke
Ei-BRCA-geenimutaatiot, jotka lisäävät rintasyöpäriskiä - Lääke

Sisältö

Usein puhuttujen BRCA-geenimutaatioiden lisäksi on merkittävä määrä muut perinnölliset geenimutaatiot, jotka lisäävät rintasyövän kehittymisen riskiä. Itse asiassa uskotaan, että yli 100 geenin mutaatiot lisäävät riskiä, ​​ja rintasyöpäriskiä lisäävien ei-BRCA-geenimutaatioiden määrän odotetaan kasvavan, kun tietämyksemme syövän genetiikasta lisääntyy.

BRCA1- ja BRCA2-geenimutaatioiden lisäksi jotkut näistä sisältävät mutaatiot ATM: ssä, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 ja muissa. Katsotaanpa, kuinka tärkeitä nämä ei-BRCA1 / BRCA2-mutaatiot ovat perinnöllisessä rintasyövässä, ja joitain yleisemmin havaittujen ominaisuuksien ominaisuuksia.


Perinnöllinen rintasyöpä

Tällä hetkellä ajatellaan, että 5-10 prosenttia rintasyövistä on geneettisiä tai perinnöllisiä (vaikka tämä määrä voi muuttua, kun opimme lisää), mutta kaikki nämä syövät eivät johdu BRCA-mutaatioista.

Korkeintaan 29 prosentilla (ja todennäköisesti paljon vähemmän) perinnöllisillä rintasyöpillä on positiivinen vaikutus BRCA1- tai BRCA2-geenimutaatioihin, ja monet ihmiset jatkavat muiden tunnettujen geneettisten muutosten testaamista.

Koska perinnöllisen syövän taustalla oleva tiede on erittäin ahdistusta provosoiva, puhumattakaan sekavasta ja epätäydellisestä, on hyödyllistä aloittaa puhumalla geenimutaatioiden biologiasta ja siitä, miten nämä muutokset DNA: ssa vaikuttavat syövän kehittymiseen.

Peritty vs. hankittu geenimutaatio

Mutaatioista puhuttaessa on tärkeää tehdä ero perittyjen ja hankittujen geenimutaatioiden välillä.

Hankitut tai somaattiset geenimutaatiot ovat saaneet paljon huomiota viime vuosina, koska nämä mutaatiot aiheuttavat muutoksia, jotka ajavat syövän kasvua. Kohdennetut hoidot, lääkkeet, jotka kohdistuvat näihin muutoksiin liittyville tietyille reiteille, ovat parantaneet merkittävästi joidenkin syöpien, kuten keuhkosyövän, hoitoa.


Hankittuja mutaatioita ei kuitenkaan ole läsnä syntymästä lähtien, vaan ne muodostuvat milloin tahansa syntymän jälkeen solusta, josta tulee syöpäsolu. Nämä mutaatiot vaikuttavat vain joihinkin kehon soluihin. Ne eivät ole peritty vanhemmilta, vaan pikemminkin "hankittu", kun solujen DNA altistuu ympäristövahingoille tai kehon normaalien aineenvaihduntaprosessien seurauksena.

Perinnölliset eli sukusolumutaatiot ovat sitä vastoin geneettisiä muutoksia, joiden kanssa ihmiset ovat syntyneet ja jotka siirtyvät yhdeltä tai molemmilta vanhemmilta. Nämä mutaatiot vaikuttavat kaikkiin kehon soluihin. Nämä perinnölliset mutaatiot (ja muut geneettiset muutokset) voivat lisätä mahdollisuutta sairastua syöpään ja ottaa huomioon perinnöllinen tai perinnöllinen rintasyöpä.

Perinnölliset (ituradat) vs. hankitut (somaattiset) geenimutaatiot

Kuinka perinnölliset geenimutaatiot lisäävät syöpäriskiä?

Monet ihmiset ihmettelevät, kuinka epänormaali geeni tai geenien yhdistelmät voivat johtaa rintasyöpään, ja lyhyt keskustelu biologiasta auttaa ymmärtämään monia kysymyksiä, kuten miksi kaikki, joilla on nämä mutaatiot, eivät kehitä syöpää.


DNA: n on suunnitelma tai koodi, jota käytetään proteiinien valmistamiseen. Kun kartta tai koodi on väärä (kuten tietyn geenin "kirjain"), se antaa väärät ohjeet proteiinin syntetisoimiseksi. Epänormaali proteiini ei tällöin pysty suorittamaan tavanomaista tehtäväänsä. Kaikki geenimutaatiot eivät aiheuta syöpäriskiä, ​​ja itse asiassa useimmat eivät. Solujen kasvusta ja jakautumisesta vastaavat geenimutaatiot tai "kuljettajamutaatiot" ohjaavat syöpien kasvua. On olemassa kaksi päätyyppiä geenejä, jotka mutatoituneena voivat johtaa hallitsemattomaan kasvuun, joka tunnetaan syövänä: onkogeenit ja tuumorisuppressorigeenit.

Useat geeneistä, joihin liittyy suurempi rintasyövän riski, ovat tuumorisuppressoreita. Nämä geenit koodaavat proteiineja, jotka toimivat korjaamaan solujen DNA-vaurioita (ympäristömyrkkyjen aiheuttamat vauriot tai solujen normaalit aineenvaihduntaprosessit), poistavat solut, joita ei voida korjata, tai säätelevät kasvua muilla tavoin. Geenit BRCA1 ja BRCA2 ovat kasvainta estäviä geenejä.

Monet näistä geeneistä ovat autosomaalisesti resessiivisiä, mikä tarkoittaa, että jokainen henkilö perii yhden kopion geenistä kummaltakin vanhemmalta, ja molemmat kopiot on mutatoitava syöpäriskin lisäämiseksi. Yksinkertaisesti tämä tarkoittaa, että geneettisten ja ympäristötekijöiden (toisen geenin hankittu mutaatio) yhdistelmän on toimittava yhdessä syövän kehittymisen aikaansaamiseksi. Tähän lisätään yleensä useita mutaatioita, jotta solusta tulee syöpäsolu.

Mitä tarkoittaa geneettinen taipumus syöpään

Geenien tunkeutuminen

Kaikki geenimutaatiot tai geneettiset muutokset eivät lisää rintasyövän riskiä yhtä paljon, ja tämä on tärkeä käsite kaikille, jotka harkitsevat geenitestausta, varsinkin kun monet ihmiset ovat kuulleet BRCA-mutaatioiden aiheuttamasta erittäin suuresta riskistä. Geenitiheys määritellään niiden ihmisten osuutena, joilla on mutaatio ja jotka kokevat sairauden (tässä tapauksessa kehittyy rintasyöpä).

Joillekin mutaatioille rintasyövän riski on erittäin korkea. Muille riskiä voidaan lisätä vain kertoimella 1,5. Tämä on tärkeää ymmärtää puhuttaessa mahdollisista ennaltaehkäisevistä vaihtoehdoista.

Epigenetics

Toinen tärkeä käsite, joka on tärkeä genetiikan ja syövän ymmärtämisessä, on epigeneettinen, vaikka se on liian monimutkainen tutkia yksityiskohtaisesti tässä. Olemme oppineet, että muutokset DNA: ssa, jotka eivät sisällä muutoksia emäsparissa (nukleotidit) tai proteiinia koodaavissa "kirjaimissa", voivat olla yhtä tärkeitä syövän kehittymisessä. Toisin sanoen DNA-rungon rakenteellisten muutosten sijaan voi olla molekyylimuutoksia, jotka muuttavat viestin lukemista tai ilmaisua.

Muut kuin BRCA-geenimutaatiot

BRCA-geenimutaatiot ovat tunnetuin rintasyöpään liittyvä geneettinen poikkeavuus, mutta on ollut selvää, että on naisia, jotka ovat alttiita rintasyövälle sukututkimuksensa perusteella, ja joiden testi on negatiivinen.

Vuoden 2017 tutkimuksessa todettiin, että BRCA-mutaatiot olivat vain 9--29 prosenttia perinnöllisistä rintasyövistä. Vaikka testejä tehtiin vielä 20-40 tunnetulle mutaatiolle, vain 4–11 prosenttia naisista oli positiivisia. Toisin sanoen 64–86 prosenttia naisista, joilla epäillään olevan perinnöllinen rintasyöpä, testattiin negatiivisesti sekä BRCA-mutaatioiden että 20–40 muun mutaation suhteen.

Muu kuin BRCA1 / BRCA2 perheellinen rintasyöpä

Tietämyksemme rintasyövän riskiä lisäävistä geenimutaatioista on edelleen epätäydellisiä, mutta tiedämme nyt, että perinnöllisiin rintasyöpiin liittyy ainakin 72 geenimutaatiota. Näiden mutaatioiden (ja muiden vielä tuntemattomien) uskotaan olevan vastuussa 70-90 prosentista perinnöllisistä rintasyöpistä, joiden testitulos on negatiivinen BRCA-geenimutaatioille. Lyhenne BRCAX on kehitetty kuvaamaan näitä muita mutaatioita, jotka edustavat ei-mutaatioita. BRCA1 BRCA2: een liittyvä familiaalinen rintasyöpä.

72 perinnölliseen rintasyöpään liittyvät geneettiset mutaatiot

Alla olevat geneettiset poikkeavuudet eroavat toisistaan ​​niiden esiintymistiheyden, siihen liittyvän riskin määrän, rintasyövän tyypin ja mutaatioihin liittyvien muiden syöpien suhteen.

Suurin osa näistä rintasyöpistä on ominaisuuksiltaan (kuten syöpätyyppi, estrogeenireseptorin tila ja HER2-tila) samanlainen kuin ei-perinnöllinen tai satunnainen rintasyöpä, mutta on olemassa poikkeuksia. Esimerkiksi jotkut mutaatiot liittyvät voimakkaammin kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään, mukaan lukien BARD1BRCA1BRCA2PALB2jaRAD51D.

Variaatio mutaatioiden sisällä

Kaikki ihmiset, joilla on seuraavat geenimutaatiot, eivät ole samat. Yleensä voi olla satoja tapoja, joilla nämä geenit mutatoituvat. Joissakin tapauksissa geeni tuottaa proteiineja, jotka tukahduttavat kasvaimen kasvua, mutta proteiinit eivät toimi yhtä hyvin kuin normaali proteiini. Muiden mutaatioiden yhteydessä proteiinia ei välttämättä tuotu lainkaan.

BRCA (lyhyt katsaus vertailuun)

BRCA 1 -geenimutaatiot ja BRCA2-geenimutaatiot liittyvät sekä lisääntyneeseen rintasyövän että joidenkin muiden syöpien riskiin, vaikka nämä kaksi eroavat jonkin verran tässä riskissä.

Keskimäärin 72 prosentilla naisista, joilla on BRCA1-mutaatiot, ja 69 prosentilla, joilla on mutatoitunut BRCA2-geenit, kehittyy rintasyöpä 80-vuotiaana.

Lisäksi näihin mutaatioihin liittyvät rintasyövät voivat vaihdella. Rintasyöpä naisilla, joilla on BRCA1-mutaatioita, ovat todennäköisemmin kolmoisnegatiivisia.Noin 75 prosenttia on estrogeenireseptorin negatiivisia ja myös vähemmän todennäköisesti HER2-positiivisia. Heillä on myös todennäköisemmin korkeampi kasvainaste. Rintasyöpä naisilla, joilla on BRCA2-mutaatio, ovat sitä vastoin samanlaisia ​​kuin syöpä naisilla, jotka eivät ole BRCA-geenimutaatioiden kantajia.

ATM-geeni (ATM-seriini / treoniinikinaasi)

ATM-geeni koodaa proteiineja, jotka auttavat kontrolloimaan solujen kasvunopeutta. Ne auttavat myös vahingoittuneiden solujen (solut, joille on aiheutunut toksiinien DNA-vaurioita) korjaamisessa aktivoimalla entsyymejä, jotka korjaavat tämän vaurion.

Niillä, joilla on kaksi kopiota mutatoidusta geenistä, on harvinainen autosomaalinen resessiivinen oireyhtymä, joka tunnetaan nimellä ataksia-telangiectasia. Ataksia-telangiektaasiassa vialliset proteiinit eivät vain lisää syöpäriskiä, ​​vaan johtavat siihen, että jotkut aivosolut kuolevat liian pian, mikä johtaa progressiiviseen neurodegeneratiiviseen häiriöön.

Ihmisillä, joilla on vain yksi mutatoitu kopio geenistä (noin 1 prosentti väestöstä), on 20--60 prosenttia elinikäinen riski sairastua rintasyöpään.

Ihmisillä, joilla on tämä mutaatio, uskotaan olevan taipumus rintasyöpään varhaisessa iässä sekä kahdenvälisen rintasyövän kehittymiseen.

Rintasyövän seulontaa rintojen MRI-tutkimuksilla suositellaan alkaen 40-vuotiaista, ja naiset saattavat haluta harkita ennaltaehkäiseviä mastektomia. Ihmiset, joilla on yksi mutatoitunut ATM-geeni, näyttävät alttiilta myös kilpirauhas- ja haimasyöville ja ovat herkempiä säteilylle.

PALB2

PALB2-geenin mutaatiot ovat myös tärkeä perinnöllisen rintasyövän syy. Geeni PALB2 koodaa proteiinia, joka toimii yhdessä BRCA2-proteiinin kanssa vahingoittuneen DNA: n korjaamiseksi soluissa. Kaiken kaikkiaan PALB2-mutaation sisältävän rintasyövän riski elinaikana on jopa 58 prosenttia, vaikka se voi vaihdella iän mukaan. Riski on keskimäärin 8-9 kertaa alle 40-vuotiailla naisilla, mutta noin 5 kertaa keskimäärin yli 60-vuotiailla naisilla.

Niistä, joilla on yksi kopio geenistä, 14 prosentilla kehittyy rintasyöpä 50-vuotiaana ja 35 prosenttia 70-vuotiaana (vähemmän kuin BRCA-mutaatioilla).

Ihmisillä, joilla on PALB2-mutaatio ja kehittyy rintasyöpä, voi olla suurempi riski kuolla sairauteen.

Ihmisillä, jotka perivät 2 kopiota mutatoidusta PALB2-geenistä, on eräänlainen Fanconi-anemia, jolle on ominaista erittäin pieni punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden määrä.

CHEK2

CHEK2-geeni koodaa proteiinia, joka aktivoituu, kun DNA: lle aiheutuu vaurioita. Se aktivoi myös muita solujen korjaamiseen liittyviä geenejä.

Elinikäiset riskit CHEK2: n katkaisevien mutaatioiden kantajille ovat 20 prosenttia naiselle, jolla ei ole sairastuneita sukulaisia, 28 prosenttia naiselle, jolla on yksi toisen asteen sukulainen, 34 prosenttia naiselle, jolla on yksi ensimmäisen asteen sukulainen, ja 44 prosenttia nainen, johon vaikuttaa sekä ensimmäisen että toisen asteen sukulainen.

Sekä miehille että naisille geeni lisää myös paksusuolisyövän ja ei-Hodgkinin lymfooman riskiä.

CDH1

CDH1: n mutaatiot aiheuttavat tilan, joka tunnetaan nimellä perinnöllinen mahasyövän oireyhtymä.

Ihmisillä, jotka perivät tämän geenin, on elinikäinen riski jopa 80 prosenttia mahasyövän kehittymiseen ja jopa 52 prosenttia lobulaarisen rintasyövän kehittymiseen.

Geeni koodaa proteiinia (epiteelisadheriini), joka auttaa soluja tarttumaan toisiinsa (yksi eroista syöpäsolujen ja normaalien solujen välillä on, että syöpäsoluilla puuttuu nämä tarttumiskemikaalit, jotka saavat ne tarttumaan). Tämän mutaation perivien ihmisten syövät todennäköisemmin metastasoituvat.

PTEN

PTEN-geenin mutaatiot ovat yksi yleisimmistä tuumorisuppressorigeenimutaatioista. Geeni koodaa proteiineja, jotka säätelevät solujen kasvua ja auttavat myös soluja tarttumaan yhteen.

Geenin mutaatiot näyttävät lisäävän riskiä syöpäsolujen irtoamisesta kasvaimesta ja etäpesäkkeistä. PTEN liittyy oireyhtymään, jota kutsutaan PTEN-hamartoomakasvainoireyhtymäksi sekä Cowdenin oireyhtymäksi.

Naisilla, joilla on PTEN-mutaatio, on elinikäinen riski sairastua rintasyöpään jopa 85 prosenttiin, ja heillä on myös lisääntynyt riski hyvänlaatuisista rintamuutoksista, kuten fibrokystinen sairaus, adenoosi ja intraduktaalinen papillomatoosi.

Mutaatiot liittyvät myös lisääntyneeseen kohdun syövän (ja hyvänlaatuisten kohdun fibroidien), kilpirauhassyövän, paksusuolisyövän, melanooman ja eturauhassyövän riskiin.

Syöpään liittymättömiä oireita ovat suuri pään koko (makrosefalia) ja taipumus muodostaa hyvänlaatuisia kasvaimia, joita kutsutaan hamartoomiksi.

STK11

STK11: n mutaatiot liittyvät geneettiseen tilaan, joka tunnetaan nimellä Peutz-Jegherin oireyhtymä. STK11 on kasvua estävä geeni, joka osallistuu solujen kasvuun.

Lisääntyneen rintasyövän riskin (elinikäinen riski on jopa 50 prosenttia) lisäksi oireyhtymällä on lisääntynyt riski monien syöpien, joista osa sisältää paksusuolisyöpä, haimasyöpä, mahasyöpä, munasarjasyöpä, keuhkosyöpä, kohdun syöpä ja paljon muuta.

Mutaatioon liittyviin muihin kuin syöpään liittyviin sairauksiin kuuluvat ei-syöpätyyppiset polyypit ruoansulatuskanavassa ja virtsateissä, pisamia kasvoilla ja suun sisäpuolella ja paljon muuta. Rintasyövän seulontaa suositellaan usein naisille, jotka alkavat 20-vuotiailla, ja usein MRI: llä mammografialla tai ilman.

TP53

TP53-geeni koodaa proteiineja, jotka pysäyttävät epänormaalien solujen kasvun.

Nämä mutaatiot ovat erittäin yleisiä syövässä hankittu mutaatioita p53-geenissä löytyy noin 50 prosentista syöpistä.

Perinnölliset mutaatiot ovat harvinaisempia ja liittyvät olosuhteisiin, jotka tunnetaan nimellä Li-Fraumeni-oireyhtymä tai Li-Fraumeni-tyyppinen oireyhtymä (jolla on pienempi syöpäriski). Suurimmalla osalla ihmisistä, jotka perivät mutaation, kehittyy syöpä 60-vuotiaana, ja rintasyövän lisäksi heillä on taipumus kehittää luusyöpä, lisämunuaisen syöpä, haimasyöpä, paksusuolisyöpä, maksasyöpä, aivokasvaimet, leukemia ja paljon muuta. Ei ole harvinaista, että ihmisillä, joilla on mutaatio, kehittyy useampi kuin yksi ensisijainen syöpä.

P53-geenin perittyjen mutaatioiden uskotaan muodostavan noin 1 prosentin tapauksista perinnöllisestä rintasyövästä. Mutaatioon liittyvät rintasyövät ovat usein HER2-positiivisia ja niillä on korkea kasvainaste.

Lynchin oireyhtymä

Lynch-oireyhtymä tai perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalisyöpä liittyy mutaatioihin useissa eri geeneissä, mukaan lukien PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ja EPCAM.

Erityisesti PMS2: een on liittynyt kaksinkertainen rintasyövän riski. Geeni toimii tuumorisuppressorigeeninä, joka koodaa proteiinia, joka korjaa vaurioituneen DNA: n.

Rintasyövän lisäksi näillä mutaatioilla on suuri riski paksusuolen, munasarjojen, kohtuun, vatsaan, maksaan, sappirakon, ohutsuolen, munuaisen ja aivojen syöpiin.

Muut mutaatiot

On olemassa useita muita geenimutaatioita, joihin liittyy lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään, ja odotetaan, että lähitulevaisuudessa löydetään lisää. Jotkut näistä ovat:

  • BRIP1
  • BARD1
  • MRE11A
  • NBN
  • RAD50
  • RAD51C
  • SEC23B
  • BLM
  • MUTYH

Rintasyöpä ja geneettinen testaus

Tällä hetkellä testejä on saatavilla BRCA-geenimutaatioille sekä ATM-, CDH1-, CHEK2-, MRE11A-, MSH6-, NBN-, PALB2-, PMS2-, PTEN-, RAD50-, RAD51C-, SEC23B- ja TP53-mutaatioille, ja alueen odotetaan laajenevan dramaattisesti lähitulevaisuudessa.

Näiden testien saatavuus herättää kuitenkin monia kysymyksiä. Esimerkiksi kenellä saattaa olla perinnöllinen rintasyöpä ja kenen tulisi testata? Mitä sinun pitäisi tehdä, jos testit positiivisen jollekin näistä geeneistä?

Ihannetapauksessa kaikki testit tulisi tehdä vain geneettisen neuvonantajan ohjauksella ja avulla. Tähän on kaksi syytä.

Yksi on se, että voi olla tuhoisaa oppia, että sinulla on mutaatio, joka voi lisätä riskiäsi, ja suositellusta hoidosta ja seulonnasta tietoisen henkilön opastus on korvaamatonta.

Kuten aiemmin todettiin, jotkut mutaatiot aiheuttavat suuren riskin ja toiset paljon pienemmän riskin. Jotkut mutaatiot saattavat olla huolestuttavampia aikaisemmin elämässä (esimerkiksi 20-vuotiailla), kun taas toiset eivät välttämättä vaadi varhaista seulontaa. Geneettinen neuvonantaja voi auttaa sinua oppimaan, mitä tällä hetkellä suositellaan tietyn mutaation seulonnassa ottaen samalla huomioon kaikki muut mahdolliset riskitekijät.

Toinen syy geneettiseen neuvontaan on niin tärkeä, että sinulla voi olla merkittävä riski sairastua rintasyöpään, vaikka testisi olisivat negatiiviset. Paljon on vielä opittavaa, ja geneettinen neuvonantaja voi auttaa sinua tarkastelemaan sukututkimustasi ja selvittämään, voiko sinulla olla suuri riski negatiivisista testeistä huolimatta, ja suunnitella seulonta vastaavasti.

Rintasyövän geneettinen testaus

Tuki perinnölliselle rintasyövälle

Aivan kuten ihmiset, joille on diagnosoitu rintasyöpä, tarvitsevat tukea, ne, joilla on riskiä lisääviä geenejä, tarvitsevat tukea. Onneksi on olemassa organisaatioita, jotka keskittyvät nimenomaan ihmisten tukemiseen tässä tilanteessa.

Yksi organisaatio, FORCE, joka on lyhenne sanoista Facing Our Risk of Cancer Empowered, tarjoaa neuvontalinjan, ilmoitustaulun ja tietoa perinnöllisen syövän kohtaaville.

Muita organisaatioita ja tukiyhteisöjä on saatavilla auttamaan ihmisiä selviytymään perinnöllisen rintasyövän diagnoosiin liittyvistä päätöksistä.

Termi "previvor" otti käyttöön FORCE kuvaamaan ihmisiä, jotka ovat selviytyneet alttiudesta rintasyöpään. Jos olet tilanteessa, et ole yksin, ja käyttämällä hashtagia #privivor löydät monia muita Twitteristä ja muista sosiaalisen median myyntipisteistä.

Sana Verywelliltä

Voi olla ylivoimaista oppia monista erilaisista geenimutaatioista, jotka lisäävät rintasyöpäriskiä BRCA-mutaatioiden lisäksi, mutta nämä "muut" mutaatiot ovat merkittävän tärkeitä tietäen, että BRCA-mutaatiot muodostavat suhteellisen vähemmistön familiaalisista rintasyöpistä. Samaan aikaan perinnöllistä rintasyöpää tarkasteleva tiede on vielä lapsenkengissään ja opittavaa on paljon. Jos olet huolissasi, sinulla voi olla mutaatio tai olet oppinut, että teet, on hyödyllistä oppia niin paljon kuin voit. Perinnölliset syöpäorganisaatiot, kuten FORCE, voivat paitsi tarjota sinulle lisätietoja myös auttaa sinua olemaan yhteydessä muihin, jotka kohtaavat matkaa vastaavien kysymysten ja huolenaiheiden kanssa.