Mikä on triplettiterapia BRAF-mutaatioille?

Sisältö

• Kohdennetun hoidon ja immunoterapian yhdistäminen
• Kohdennettu hoito (BRAF-estäjä ja MEK-estäjä)
• Immunoterapia
• Kohdennetun hoidon ja immunoterapian vertailun haasteet
• Kolmoishoito
• Käyttää

Kolmoishoito tai kolminkertainen kohdennettu hoito metastaattisessa melanoomassa, jossa on BRAF-mutaatio, on viimeaikainen lähestymistapa, joka hyödyntää taudin kohdennetun hoidon ja immunoterapian edistystä.

Vaikka sekä kohdennetulla hoidolla (BRAF- ja MEK-estäjät) että immunoterapialla (tarkistuspisteen estäjät) on merkittävästi parantunut eloonjääminen, jokaisella lähestymistavalla on etuja ja haittoja, jotka on otettava huomioon hoidon valinnassa.

BRAF-mutaatiot syövässä

Kohdennetun hoidon ja immunoterapian yhdistäminen

Kolmoishoito tai kahden kohdennetun hoitolääkkeen yhdistäminen melanooman immunoterapialääkkeeseen on potentiaalinen vastaus erittäin haastavaan päätökseen, joka ihmisten on kohdattava, kun heille diagnosoidaan metastaattinen tai paikallisesti edennyt toimimaton melanooma.

Nämä kaksi suhteellisen uutta edistystä melanooman hoidossa ovat merkittävästi pidentäneet eloonjäämistä, mutta molemmilla on omat etunsa ja haittansa.

Aikaisemmat tutkimukset, jotka oli suunniteltu yhdistämään nämä kaksi lähestymistapaa, eivät tuottaneet tulosta (sivuvaikutuksia oli liikaa), mutta neljä viimeaikaista kliinistä tutkimusta ovat nyt osoittaneet, että yhdistelmä voi parantaa tuloksia useammalla kuin yhdellä lähestymistavalla yksinään ja hallittavilla sivuvaikutuksilla.

Ennen kuin keskustellaan kohdennetun hoidon ja melanooman immunoterapialääkkeiden yhdistämisen mahdollisista eduista ja riskeistä, on hyödyllistä tarkastella näitä kahta lähestymistapaa erikseen niiden oma hyödyt ja riskit.

Monien ihmisten on vielä tehtävä valinta näiden hoitojen välillä, ja jopa niille, jotka valitsevat yhdistelmähoidon, on hyödyllistä tietää yksittäisten lääkkeiden edut ja riskit.

Kohdennettu hoito (BRAF-estäjä ja MEK-estäjä)

Vaikka joillakin syöpillä on monia geneettisiä muutoksia, jotka "ajavat" kasvaimen kasvua, joillakin syöpillä on spesifisiä geenimutaatioita tai muita genomisia muutoksia, jotka ovat ensisijaisesti vastuussa kasvaimen kasvusta. Geenit koodaavat proteiineja, ja nämä proteiinit puolestaan ​​toimivat signaaleina jollakin tavalla kasvaimen kasvun ajamiseksi.

Lääkkeisiin, jotka kohdistuvat näihin spesifisiin proteiineihin tai reitteihin syövän kasvussa, viitataan kohdennetulla terapialla, ja koska ne häiritsevät reittiä, joka aiheuttaa syövän kasvun, ne voivat usein pysäyttää (ainakin väliaikaisesti) sen kasvun.

Koska kohdennetut hoidot kohdistuvat tiettyihin reitteihin, ne pyrkivät toimimaan suurelle määrälle ihmisiä, joilla on kasvaimia, jotka sisältävät tietyn mutaation. Tämän mekanismin ansiosta heillä on yleensä vähemmän sivuvaikutuksia kuin hoidoilla, kuten kemoterapialla.

Kohdennettu hoito ihmisille, joilla on BRAF V600 -positiivinen melanooma, sisältää sekä BRAF-estäjän että MEK-estäjän käytön. Vaikka resistenssi kehittyy useimmille ihmisille, vastuksen kehittymiseen kuluva aika on pidempi, kun yhdistelmää käytetään. Näyttää siltä, ​​että se ei ole järkevää, mutta sivuvaikutusten ilmaantuvuus on tosiasiallisesti vähäisempää ihmisillä, jotka saavat kahden estäjän yhdistelmän pelkkän BRAF-estäjän sijaan.

Kohdennetut lääkkeet hidastavat tai pysäyttävät syövän kasvun, mutta eivät paranna syöpää (harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta). Jos lääkitys lopetetaan, syöpä alkaa jälleen kasvaa.

Hyödyt ja haitat

Kohdennetun hoidon selkeä etu immunoterapiaan verrattuna (kun on tehtävä valinta näiden kahden välillä) on, että kohdennetut hoidot vaikuttavat suuremmalle osalle ihmisiä.

Kohdennetun hoidon suurin haittapuoli on, että resistenssi kehittyy ajan myötä (yleensä yhdeksän - 12 kuukauden kuluessa lääkkeiden aloittamisesta). Toisin kuin immunoterapia, lääkkeitä on jatkettava pitkällä aikavälillä, jotta ne ovat tehokkaita, ja tämä voi olla erittäin kallista.

Muutamat viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että kestävät vasteet (pitkäaikaiset vasteet) ovat joskus mahdollisia pelkästään kohdennetulla hoidolla. Siitä huolimatta vuoden 2020 tutkimuksessa todetaan, että jopa 20 prosentilla ihmisistä on kestäviä vastauksia (yli viisi vuotta kestävät vastaukset) näihin lääkkeisiin.

Vuonna 2019 tehty tutkimus, jossa tarkasteltiin Tafinlarin (dabrafenibi) ja Mekinistin (trametinibi) yhdistelmää viiden vuoden ajan. Se havaitsi, että noin kolmanneksella ihmisistä, joilla oli BRAF V600E- tai V600K-mutaatio, oli pitkäaikainen hyöty lääkkeistä.

Tämän vastustuksen voittamiseksi tutkijat ovat etsineet sekä mahdollisuutta lisätä immunoterapialääke (alla) että estää muita reitin alueita.

Kohdennetut hoitolääkkeet

BRAF- ja MEK-estäjiä on useita, ja tämä voi olla hämmentävää, kun tarkastellaan mahdollisia yhdistelmävaihtoehtoja.

Tällä hetkellä saatavilla olevia BRAF-estäjiä ovat:

• Zelboraf (vemurafenibi): Tämä oli ensimmäinen lääke, joka hyväksyttiin vuonna 2011 BRAF V600E -mutaatioille.
• Tafinlar (dabrafenibi): Tafinlar hyväksyttiin (yhdessä Mekinistin kanssa) vuonna 2013 sekä V600 E- että V600K-mutaatioille.
• Braftovi (enkorafenibi)

MEK-estäjät sisältävät:

• Mekinist (trametinibi)
• Cotellic (kobimetinibi)
• Mektovi (binimetinibi)

Immunoterapia

Immunoterapia on syöpään suuntautuva lähestymistapa, joka joko käyttää immuunijärjestelmää tai immuunijärjestelmän periaatteita syövän hoidossa.

Immunoterapiaa on monenlaisia, ja tarkistuspisteen estäjät ovat luokka, jota tällä hetkellä käytetään melanooman hoitoon. Nämä lääkkeet toimivat olennaisesti "ottamalla jarrut pois" omasta immuunijärjestelmästämme, jotta ne voivat taistella syöpäsoluja vastaan. Immuunijärjestelmämme osaa torjua syöpää, mutta syövät ovat löytäneet tapoja "piiloutua" immuunijärjestelmältä, toisinaan rekrytoimalla normaaleja kehon soluja (kasvaimen mikroympäristö) auttamaan.

Hyödyt ja haitat

Tarkistuspisteen estäjien etu kohdennettuun hoitoon verrattuna on mahdollisuus, että henkilöllä on pitkäaikainen / kestävä vaste lääkitykseen (niin kutsuttu kestävä vaste). Vaikka se ei ole synonyymi parannuskeinolle, kestävä vaste tarkoittaa sitä, että joillekin ihmisille syövän kasvua hallitaan pitkään; ehkä monta vuotta.

Lisäksi, toisin kuin useimmat syövän hoidot, hyöty voi jatkua kauan lääkkeiden lopettamisen jälkeen (vaikka milloin lääkkeiden lopettaminen on edelleen epävarmaa). Tämä voi teoriassa olla halvempaa pitkällä aikavälillä. On myös mahdollista, vaikka on liian aikaista tietää, että jotkut näillä lääkkeillä hoidetut ihmiset voidaan parantaa. Syynä on se, että lääkkeet voivat aiheuttaa keholle immuunivasteen syöpään, joka jatkuu kauan sen jälkeen, kun lääkkeet on otettu pois.

Suurin haitta on, että vähemmän ihmisiä reagoi immunoterapiaan (tarkistuspisteen estäjät).

Immunoterapialääkkeet

Joitakin tarkistuspisteen estäjiä, joita on käytetty melanooman kanssa, ovat:

• Imfinzi (atetsolitsumabi)
• Yervoy (ipilimumabi)
• Keytruda (pembrolitsumabi)
• Opdivo (nivolumabi)
• PDR-001 (spartalizumabi)

Kohdennetun hoidon ja immunoterapian vertailun haasteet

On tärkeää huomata, että kohdennettuja hoitoja koskevia tutkimuksia on vaikea verrata pelkkiin immunoterapioihin. Tutkimuksissa, joissa tarkastellaan immunoterapialääkkeiden vaikutusta melanoomaan, tarkastellaan usein kaikkia näitä lääkkeitä, riippumatta siitä, onko heillä BRAF-mutaatio vai ei. Kohdennettua hoitoa koskevat tutkimukset sisältävät vain ihmisiä, joilla on kasvaimia, joilla on BRAF-mutaatioita.

Koska melanoomilla, jotka sisältävät BRAF-mutaatioita, on yleensä erilainen ennuste kuin ei, näitä tutkimuksia ei voida suoraan verrata.

Parannetaanko syöpä koskaan?

Kolmoishoito

Vaikka varhaiset yritykset yhdistää nämä kaksi hoitomuotoa olivat epäonnistuneita (liian monta sivuvaikutusta), uudemmat tutkimukset ovat havainneet, että yhdistelmä voi joskus parantaa selviytymistä kohtuullisilla sivuvaikutuksilla.

Neljä erillistä kliinistä tutkimusta, joissa käytetään erilaisia ​​yhdistelmiä, ovat huomionarvoisia:

• Kliininen tutkimus Imfinzi, Zelborafja Cotellic. Siihen oli ilmoittautunut 39 potilasta.
• Kliininen tutkimus spartalizumabi, Tafinlar,ja Mekinist. Siihen oli ilmoittautunut 36 potilasta.
• Kliininen tutkimus Keytruda, Tafinlar,ja Mekinist. Siihen oli ilmoittautunut 15 henkilöä.
• Kliinisessä tutkimuksessa (yllä olevan tutkimuksen jälkeen) otettiin mukaan kaksi ryhmää. Yksi käytetty Keytruda, Tafinlar, ja Mekinist ja toinen sai Tafinlar, Mekinistja lumelääke (60 henkilöä).

Kaiken kaikkiaan vasteiden määrä (63% - 75%) hoidon yhdistelmällä oli korkeampi kuin mitä odotettaisiin pelkästään immunoterapialla. Vastausprosentit ovat vaihdelleet eri tutkimuksissa, mutta ne ovat yleensä noin 75% kohdennetulla hoidolla ja 33-40% immunoterapialla.

Vasteen mediaanikesto (kuinka kauan vaste kesti) oli pidempi kuin tavallisesti joko kohdennetussa hoidossa tai yksin immunoterapiassa, ja merkittävällä osalla ihmisiä kestävä vaste jatkui tutkimuksen julkaisuhetkellä.

Esimerkiksi yhdessä tutkimuksessa objektiivinen vastausprosentti oli 71,8%, vasteen mediaanikesto oli 17,4 kuukautta, ja 39,3% ihmisistä jatkoi vastausta lääkkeeseen, kun tutkimus julkaistiin (tutkimus jatkuu vaiheen III tutkimuksena) .

Tutkimuksessa, jossa verrattiin yhdistelmähoitoa kohdennettuun hoitoon plus lumelääkkeeseen, tulokset olivat parempia. Mediaani etenemisvapaa elinaika oli noin kuusi kuukautta pidempi.

Mekanismi

Sen sijaan, että se olisi vain hyöty useammasta lääkkeestä, uskotaan, että näiden hoitomuotojen yhdistäminen voi olla synergististä.

Esimerkiksi kohdennetut hoidot saattavat auttaa estämään syövän leviämistä, kun taas immunoterapialääke stimuloi immuunijärjestelmää hyökkäämään läsnä oleviin syöpäsoluihin. On joitain todisteita siitä, että näin on, kun triplettihoitoa saaneilla ihmisillä on keskimäärin enemmän T-soluja kasvaimissaan (BRAF-estäjät voivat lisätä immunoterapialla alustettujen T-solujen kykyä tunkeutua tuumoriin).

Tässä on myös yksityiskohtaisia ​​mekanismeja, kuten miten yhdistelmä voi vaikuttaa kasvainta ympäröivään alueeseen (kasvaimen mikroympäristö) ja immuunivalvontaan.

Käyttää

Kolmoishoito on edelleen tutkittavaa, vaikka aktiiviset kliiniset tutkimukset ovat käynnissä ja käyttö voi tulla paljon laajemmaksi lähitulevaisuudessa.

Triplet-hoito on suunniteltu ihmisille, joilla on metastaattinen tai leikkaamaton (paikallisesti edennyt) melanooma, ja se todennäköisesti hyväksytään ensimmäisen linjan hoitona. Sitä tulisi käyttää vain ihmisille, joilla on BRAF-positiivinen melanooma (noin 50% metastaattista melanoomaa sairastavista), koska BRAF-estäjät voivat itse asiassa lisätä sellaisten kasvainten kasvua, joissa ei ole BRAF-mutaatioita.

Erityisillä triplettihoidon kliinisillä kokeilla on usein erityisiä vaatimuksia, jotka on täytettävä osallistumiseksi, kuten yleensä terveydentila (hyvä suorituskyky) ja paljon muuta.

Testaus

BRAF-mutaatioiden testaus voidaan tehdä joko kudosnäytteen (biopsiasta) tai verinäytteen (nestebiopsian) kautta. Jokaisella menetelmällä on etuja ja haittoja, ja joissakin tapauksissa onkologit suosittelevat molempien testaamista, jos mahdollista.

Kohdennettua hoitoa harkitseville ihmisille on usein hämmentävää käsitettä. Yksi on heterogeenisuus eli kuinka kasvaimet voivat vaihdella eri alueilla. Esimerkiksi melanooma voi olla BRAF-positiivinen yhdellä alueella ja negatiivinen toisella.

Toinen haastava käsite on ristiriita tai kuinka kasvaimet voivat muuttua ajan myötä. Kasvaimesta, joka on alun perin BRAF-negatiivinen, voi tulla BRAF-positiivinen, kun se etenee tai leviää. Syöpä muuttuu jatkuvasti ja kehittää uusia mutaatioita, mukaan lukien jotkut, jotka ohjaavat syövän kasvua.

Ennen triplettiterapian käyttöä

Ennen triplettiterapian käyttöä on tärkeää ymmärtää sekä potentiaaliset riskit että hyödyt sinulle yksilönä. Kliinisissä tutkimuksissa ja äskettäin hyväksytyillä lääkkeillä on myös ymmärrettävä, että hoidon harvinaisia ​​tai harvinaisia ​​haittavaikutuksia ei ehkä ole vielä havaittu. Lääkkeiden markkinoilletulon jälkeinen valvonta paljastaa toisinaan haittavaikutuksia, joita ei ole aiemmin havaittu tai ennustettu.

Huumeet ja annokset

Lääkkeiden annokset ja aikataulu vaihtelevat käytettyjen lääkkeiden erityisestä yhdistelmästä riippuen. Kuten on todettu, BRAF / MEK-estäjien ja immunoterapialääkkeiden yhdistelmiä arvioidaan useita.

BRAF- ja MEK-estäjät otetaan suun kautta, ja yleisimpiä lääkkeitä käytetään kahdesti päivässä tyhjään vatsaan. On tärkeää keskustella lääkärisi kanssa siitä, mitä tehdä, jos unohdat annoksen vahingossa. Tarkistuspisteen estäjät annetaan laskimoon infuusiokeskuksessa.

Sivuvaikutukset

Erityiset haittavaikutukset, joita saatat odottaa, vaihtelevat sinulle määrättyjen lääkkeiden mukaan.

• BRAF / MEK-estäjien sivuvaikutuksia ovat ihon paksuuntuminen ja ihottumat, ripuli, kuume, vilunväristykset, nivelkiput ja väsymys.
• Tarkistuspisteen estäjien yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat tulehdus (keuhkoissa, ihossa, maha-suolikanavassa ja muissa) ja hormonaaliset ongelmat (kuten kilpirauhasen vajaatoiminta).

Hieman yllättäen BRAF-estäjän ja MEK-estäjän yhdistelmä aiheuttaa yleensä vähemmän sivuvaikutuksia kuin kumpikaan yksinään käytetyistä lääkkeistä

Varoitukset ja vuorovaikutukset

Iäkkäillä ihmisillä BRAF-estäjien aiheuttamien haittavaikutusten riski kasvaa, ja yli 75-vuotiaita on seurattava erittäin tarkasti.

BRAF-estäjiä ei pidä käyttää ihmisillä, joilla on kasvaimia, jotka eivät sisällä BRAF-mutaatioita, koska nämä lääkkeet voivat itse asiassa johtaa syövän nopeampaan kasvuun.

Sana Verywelliltä

Merkittävää edistystä on tapahtunut metastaattisen melanooman hoidossa sekä kohdennetulla hoidolla että immunoterapialla, ja nyt näiden hoitojen yhdistelmät viittaavat vielä suurempiin parannuksiin selviytymisessä. Hoidoilla, jotka muuttavat tätä nopeasti, voi kuitenkin olla haastavaa löytää ajantasaista tietoa päätöksenteon helpottamiseksi.

On tärkeää kysyä paljon kysymyksiä. Toisen lausunnon saaminen syöpäkeskuksessa, jossa on pelkästään melanoomaan erikoistuneita lääkäreitä, voi myös olla hyödyllistä. Yhteyden muodostaminen metastaattisen melanoomasyöpäyhteisöön verkossa voi olla myös korvaamatonta ja tuen lähde, vaikka opit viimeisimmän sairaudestasi.