Sisältö
Onkogeenit ovat mutatoituneita geenejä, jotka voivat edistää syövän kehittymistä. Mutaatiomaisessa tilassa jokaisella on geenejä, joihin viitataan proto-onkogeeneinä. Kun proto-onkogeenien mutaatio tai lisääntyminen (monistus) johtuu DNA-vaurioista (kuten altistuminen karsinogeeneille), näiden geenien tuottamat proteiinit voivat vaikuttaa solun kasvuun, lisääntymiseen ja eloonjäämiseen ja mahdollisesti johtaa muodostumiseen pahanlaatuisen kasvaimen.Tarkistuksia ja tasapainoja on paljon, ja syövän kehittyminen vaatii useimmiten mutaatioita tai muita geneettisiä muutoksia sekä onkogeeneissä että tuumorisuppressorigeeneissä (geenit, jotka tuottavat proteiineja, jotka joko korjaavat tai eliminoivat vaurioituneita soluja).
Kuinka onkogeenit aiheuttavat syöpää
Syöpä syntyy useimmiten, kun a sarja proto-onkogeenien mutaatioista (jolloin niistä tulee onkogeenejä) ja tuumorisuppressorigeeneistä johtaa solun kasvuun hallitsemattomasti ja tarkastamatta. Syövän kehittyminen on kuitenkin paljon helpompi ymmärtää tarkastelemalla ajan mittaan tapahtuvia eri vaiheita ja sääntelyn puutetta.
Protonkogeenit ja onkogeenit
Protonkogeenit ovat normaaleja geenejä, joita esiintyy kaikkien DNA: ssa. Nämä geenit ovat "normaaleja", koska niillä on tärkeä rooli normaalissa solujen kasvussa ja jakautumisessa, ja ne ovat erityisen tärkeitä sikiön kasvulle ja kehitykselle raskauden aikana.
Nämä geenit toimivat suunnitelmana, joka koodaa solujen kasvua käynnistäviä proteiineja. Ongelma syntyy, kun nämä geenit mutatoituvat tai aktivoituvat myöhemmin elämässä (jos niistä tulee onkogeenejä), jolloin ne voivat johtaa syöpäkasvaimen muodostumiseen.
Suurin osa onkogeeneistä alkaa normaalina proto-onkogeenina. Onkogeenien tuottamat proteiinit eroavat kuitenkin proto-onkogeenien tuottamista proteiineista siinä, että niillä ei ole normaaleja säätelytoimintoja.
Vaikka proto-onkogeenien tuottamiin tuotteisiin (proteiineihin) kohdistuvat kasvutekijät ja muut solujen kasvua stimuloivat signaalit, onkogeenien tuotteet voivat johtaa solujen kasvuun, vaikka näitä muita signaaleja ei olekaan. Tämän seurauksena solut alkavat ylittää normaalien ympäröivien solujen määrän ja muodostavat kasvaimen.
Aktivointitilat (kuinka proto-onkogeeneistä tulee onkogeenejä)
On olemassa useita tapoja, joilla normaalit proto-onkogeenit voivat aktivoitua (muuttua) niin, että niistä tulee onkogeenejä. Prosessi voi alkaa, kun ympäristössä olevat syöpää aiheuttavat aineet (syöpää aiheuttavat aineet) aiheuttavat proto-onkogeenin mutaation tai monistumisen.
Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että kemialliset karsinogeenit voivat aiheuttaa mutaatioita, jotka muuttuvat ras proto-onkogeenit onkogeeneiksi. Tämä havainto on sopiva, koska KRAS-mutaatiot keuhkosyövässä ovat yleisempiä tupakoivilla ihmisillä kuin koskaan tupakoitsijoilla.
DNA-vaurioita voi kuitenkin tapahtua onnettomuutena solujen normaalin kasvun aikana; vaikka asuisimme maailmassa, jossa ei ole syöpää aiheuttavia aineita, syöpä tapahtuisi.
DNA-vauriot voivat olla monissa muodoissa:
- Pistemutaatiot: Muutokset yksittäisessä emäksessä (nukleotidi) sekä insertiot tai deleetiot DNA: ssa voivat johtaa yhden aminohapon korvaamiseen proteiinissa, joka muuttaa toimintoa.
- Geenivahvistukset: Lisäkopiot geenistä tuottavat tai "ilmentyvät" enemmän geenituotetta (solujen kasvuun johtavia proteiineja).
- Siirtymät / uudelleenjärjestelyt: DNA-osan siirtyminen paikasta toiseen voi tapahtua muutamalla tavalla. Joskus proto-onkogeeni siirretään toiseen paikkaan kromosomissa, ja sijainnin vuoksi ekspressio on suurempi (tuotetaan suurempia määriä proteiinia). Muina aikoina proto-onkogeeni voi sulautua toiseen geeniin, joka tekee proto-onkogeenistä (nyt onkogeeni) aktiivisemman.
Mutaatioita voi esiintyä myös säätely- tai promoottorialueella lähellä proto-onkogeenia.
Onkogeenit versus kasvainsuppressorigeenit
On olemassa kahden tyyppisiä geenejä, jotka mutatoituneena tai muuten muuttamalla voivat lisätä syöpäriskiä: onkogeenit ja tuumorisuppressorigeenit. Molempien näiden geenien muutosten yhdistelmä liittyy usein syövän kehittymiseen.
Silloinkin kun DNA-vauriot, kuten pistemutaatiot, muuttavat proto-onkogeenin onkogeeniksi, monet näistä soluista korjautuvat. Toinen geenityyppi, tuumorisuppressoivat geenit, koodaavat proteiineja, jotka toimivat vahingoittuneen DNA: n korjaamiseksi tai vahingoittuneiden solujen poistamiseksi.
Nämä proteiinit voivat auttaa vähentämään syöpäriskiä, vaikka läsnä onkogeenia. Jos läsnä on myös mutaatioita tuumorisuppressorigeeneissä, syövän kehittymisen todennäköisyys on suurempi, koska epänormaalit solut eivät korjaudu ja jatkavat selviytymistä apoptoosin (ohjelmoidun solukuoleman) sijasta.
Onkogeenien ja tuumorisuppressorigeenien välillä on useita eroja:
OnkogeenitUseimmiten autosomaalinen hallitseva, mikä tarkoittaa, että vain yksi kopio geenistä täytyy mutatoida syöpäriskin lisäämiseksi
Kytkee päälle mutaation (toiminnon voitto)
Voidaan visualisoida kaasupolttimena, kun tarkastellaan solua autona
Useimmiten (mutta ei aina) autosomaalinen resessiivinen, molempien kopioiden mutaation on tapahduttava ennen kuin se lisää syöpäriskiä
Sammutettu mutaatiolla
Voidaan visualisoida jarrupolkimena, kun katsot kennoa autona
Mutaatioista syöpään
Kuten aiemmin todettiin, syöpä alkaa yleensä mutaatioiden kertymisen jälkeen solussa, mukaan lukien useiden proto-onkogeenien ja useiden tuumorisuppressorigeenien. Kerran ajateltiin, että onkogeenien aktivointi, joka johti kontrollin ulkopuoliseen kasvuun, oli kaikki, mikä tarvitaan normaalin solun muuttamiseksi syöpäsoluksi, mutta nyt tiedämme, että useimmiten tarvitaan myös muita muutoksia (kuten muutokset) jotka pidentävät eksyneiden solujen eloonjäämistä).
Nämä muutokset johtavat paitsi soluihin, jotka kasvavat ja jakautuvat hallitsemattomasti, mutta jotka eivät myöskään reagoi normaaleihin signaaleihin solujen kuolemiseksi, eivät noudata rajoja muiden solujen kanssa (menettävät kontaktin eston) ja muita ominaisuuksia, jotka saavat syöpäsolut käyttäytymään eri tavalla kuin normaalit solut.
Syöpäsolut vs. normaalit solut: miten ne eroavat toisistaan?Muutama syöpätyyppi liittyy kuitenkin vain yhden geenin mutaatioihin, esimerkkinä lapsuuden retinoblastoma, jonka aiheuttaa mutaatio RB1-nimisessä geenissä.
Perinnöllisyys (sukulinja) verrattuna hankittuihin (somaattisiin) mutaatioihin
Mutaatioista ja syövästä puhuminen voi olla hämmentävää, koska on otettava huomioon kaksi erityyppistä mutaatiota.
- Sukusolujen mutaatiot: Perinnölliset tai ituradan mutaatiot ovat geenimutaatioita, joita esiintyy syntymähetkellä ja joita esiintyy kehon kaikissa soluissa. Esimerkkejä ituradan mutaatioista ovat BRCA-geeneissä (tuumorisuppressorigeenit) ja muissa kuin BRCA-geeneissä, jotka lisäävät rintasyövän kehittymisen riskiä.
- Somaattiset mutaatiot: Somaattiset tai hankitut mutaatiot ovat sitä vastoin niitä, jotka tapahtuvat syntymän jälkeen eivätkä siirry sukupolvelta toiselle (eivät perinnöllisiä). Näitä mutaatioita ei ole kaikissa soluissa, vaan ne esiintyvät pikemminkin tietyssä solutyypissä, kun solu muuttuu pahanlaatuiseksi tai syöpäksi. Monet kohdennetuista hoidoista, joita käytetään syövän hoitoon, on suunniteltu vastaamaan näiden erityisten mutaatioiden aiheuttamiin muutoksiin solukasvussa.
Onkoproteiinit
Onkoproteiinit ovat tuotetta (proteiineja), jotka onkogeenit koodaavat ja jotka syntyvät, kun geeni transkriptoidaan ja käännetään (prosessi "koodin kirjoittamiseksi" RNA: lle ja proteiinien valmistus).
Onkoproteiineja on monen tyyppisiä riippuen läsnä olevasta spesifisestä onkogeenista, mutta useimmat pyrkivät stimuloimaan solujen kasvua ja jakautumista, estämään solukuolemaa (apoptoosi) tai estämään solujen erilaistumista (prosessi, jolla solut muuttuvat ainutlaatuisiksi). Näillä proteiineilla voi myös olla merkitys jo esiintyvän kasvaimen etenemisessä ja aggressiivisuudessa.
Historia
Onkogeenien käsite oli ollut teoriassa jo yli vuosisadan ajan, mutta ensimmäinen onkogeeni eristettiin vasta vuonna 1970, kun syöpää aiheuttavassa viruksessa, jota kutsutaan rous sarkoomavirukseksi (kanan retrovirus), löydettiin onkogeeni. Oli hyvin tiedossa, että jotkut virukset ja muut mikro-organismit voivat aiheuttaa syöpää, ja itse asiassa 20-25% syöpistä maailmanlaajuisesti ja noin 10% Yhdysvalloissa ovat näiden näkymättömien organismien aiheuttamia.
Suurin osa syöpistä ei kuitenkaan liity tarttuvaan organismiin, ja vuonna 1976 monien soluonkogeenien havaittiin olevan mutatoituneita proto-onkogeenejä; geenit, joita normaalisti esiintyy ihmisillä.
Siitä lähtien on paljon opittu näiden geenien (tai niiden koodaamien proteiinien) toiminnasta, ja jotkut syövän hoidon jännittävistä edistysaskeleista johtuvat syöpäkasvusta vastaavien onkoproteiinien kohdentamisesta.
Tyypit ja esimerkit
Erilaisilla onkogeenityypeillä on erilaiset vaikutukset kasvuun (toimintamekanismit), ja näiden ymmärtämiseksi on hyödyllistä tarkastella, mikä liittyy normaaliin solujen lisääntymiseen (solujen normaali kasvu ja jakautuminen).
Suurin osa onkogeeneistä säätelee solujen lisääntymistä, mutta jotkut estävät erilaistumista (soluprosessista tulee ainutlaatuisia solutyyppejä) tai edistävät solujen selviytymistä (estävät ohjelmoitua kuolemaa tai apoptoosia). Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat myös siihen, että joidenkin onkogeenien tuottamat proteiinit tukahduttavat immuunijärjestelmän, mikä vähentää mahdollisuutta, että immuunisolut, kuten T-solut, tunnistavat ja eliminoivat epänormaalit solut.
Solun kasvu ja jakautuminen
Tässä on hyvin yksinkertainen kuvaus solujen kasvun ja jakautumisen prosessista:
- Kasvua stimuloivan kasvutekijän on oltava läsnä.
- Kasvutekijät sitoutuvat kasvutekijäreseptoriin solun pinnalla.
- Kasvutekijäreseptorin aktivaatio (kasvutekijöiden sitoutumisen vuoksi) aktivoi signaalia siirtävät proteiinit. Seuraava signaalien kaskadi lähettää viestin tehokkaasti solun ytimeen.
- Kun signaali saavuttaa solun ytimen, ytimen transkriptiotekijät aloittavat transkription.
- Solusykliproteiinit vaikuttavat sitten solun etenemiseen solusyklin läpi.
Vaikka onkogeeneillä on yli 100 erilaista toimintoa, ne voidaan jakaa useisiin päätyyppeihin, jotka muuttavat normaalin solun omavaraiseksi syöpäsoluksi. On tärkeää huomata, että useat onkogeenit tuottavat proteiineja, jotka toimivat useammassa kuin yhdessä näistä alueista.
Kasvutekijät
Jotkut solut, joissa on onkogeeneja, muuttuvat omavaraisiksi tekemällä (syntetisoimalla) kasvutekijät, joihin ne reagoivat. Pelkästään kasvutekijöiden kasvu ei johda syöpään, mutta voi aiheuttaa solujen nopean kasvun, mikä lisää mutaatioiden mahdollisuutta.
Esimerkki sisältää proto-onkogeeni-SIS: n, joka mutatoituna johtaa verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän (PDGF) ylituotantoon. Lisääntynyttä PDGF: ää esiintyy monissa syöpissä, erityisesti luusyövässä (osteosarkooma) ja yhden tyyppisessä aivokasvaimessa.
Kasvutekijäreseptorit
Onkogeenit voivat aktivoida tai lisätä kasvutekijäreseptoreita solujen pinnalla (joihin kasvutekijät sitoutuvat).
Yksi esimerkki sisältää HER2-onkogeenin, joka johtaa merkittävästi lisääntyneeseen HER2-proteiinien määrään rintasyöpäsolujen pinnalla. Noin 25 prosentissa rintasyöpistä HER2-reseptoreita on 40 - 100 kertaa enemmän kuin normaaleissa rintasoluissa. Toinen esimerkki on epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR), jota esiintyy noin 15 prosentissa ei-pienisoluisista keuhkosyöpistä.
Signaalinsiirtoproteiinit
Muut onkogeenit vaikuttavat proteiineihin, jotka osallistuvat signaalien siirtämiseen solureseptorista ytimeen. Näistä onkogeeneistä ras-perhe on yleisimpiä (KRAS, HRAS ja NRAS), joita esiintyy noin 20 prosentissa syöpistä. Melanooman BRAF on myös tässä luokassa.
Ei-reseptoriproteiinikinaasit
Reseptorittomat proteiinikinaasit sisältyvät myös kaskadiin, joka kuljettaa signaalin kasvaa reseptorista ytimeen.
Tunnettu krooniseen myelogeeniseen leukemiaan liittyvä onkogeeni on Bcr-Abl-geeni (Philadelphia-kromosomi), jonka aiheuttaa kromosomin 9 ja kromosomin 22 segmenttien translokaatio. Kun tämän geenin tuottama proteiini, tyrosiinikinaasi, tuottaa sitä jatkuvasti johtaa jatkuvaan signaaliin solun kasvua ja jakautumista varten.
Transkriptiotekijät
Transkriptiotekijät ovat proteiineja, jotka säätelevät solujen saapuessa ja miten ne etenevät solusyklin läpi.
Esimerkki on Myc-geeni, joka on liian aktiivinen syövissä, kuten joissakin leukemioissa ja lymfoomissa.
Solusyklin kontrolliproteiinit
Solusyklin kontrolliproteiinit ovat onkogeenien tuotteita, jotka voivat vaikuttaa solusykliin monilla eri tavoilla.
Jotkut, kuten sykliini D1 ja sykliini E1, etenevät solusyklin tietyissä vaiheissa, kuten G1 / S-tarkistuspiste.
Apoptoosin säätelijät
Onkogeenit voivat myös tuottaa onkoproteiineja, jotka vähentävät apoptoosia (ohjelmoitu solukuolema) ja johtavat solujen pitkittyneeseen eloonjäämiseen.
Esimerkki on Bcl-2, onkogeeni, joka tuottaa solukalvoon liittyvän proteiinin, joka estää solukuoleman (apoptoosin).
Onkogeenit ja syövän hoito
Onkogeenitutkimuksella on ollut merkittävä rooli joissakin uudemmissa syövän hoitovaihtoehdoissa sekä ymmärretty, miksi tietyt hoidot eivät ehkä toimi yhtä hyvin joillekin ihmisille.
Syöpä ja onkogeeniriippuvuus
Syöpäsoluilla on yleensä monia mutaatioita, jotka voivat vaikuttaa useisiin solun kasvuprosesseihin, mutta joillakin näistä onkogeeneillä (mutatoiduilla tai vaurioituneilla proto-onkogeeneillä) on suurempi rooli syöpäsolujen kasvussa ja selviytymisessä kuin muilla. Esimerkiksi rintasyöpään liittyy useita onkogeenejä, mutta vain muutama näyttää olevan välttämätöntä syövän etenemiselle. Syöpien riippuvuutta näistä tietyistä onkogeeneistä kutsutaan nimellä onkogeeniriippuvuus.
Tutkijat ovat hyödyntäneet tätä riippuvuutta tietyistä onkogeeneistä - syövän sananlaskuinen "Achilles-kantapää" - suunnitellakseen lääkkeitä, jotka kohdistuvat näiden geenien tuottamiin proteiineihin. Esimerkkejä ovat:
- Lääke Gleevec (imatinibi) krooniseen myelooiseen leukemiaan, joka kohdistuu signaalianturiin abl
- HER2-kohdennetut hoidot että kohdesolut, joilla on HER-2 / neu-onkogeeniriippuvuus rintasyövässä
- EGFR-hoidot syöpiin, joilla on EGFR-onkogeeniriippuvuus keuhkosyövässä
- BRAF-estäjät melanoomissa, joissa on BRAF-onkogeeniriippuvuus
- Lääkkeet, kuten Vitrakvi (larotrektinibi) jotka estävät NTRK-fuusiogeenien tuottamia proteiineja ja voivat olla tehokkaita useille erilaisille onkogeenia sisältäville syöpille
- Muut kohdennetut hoidot mukaan lukien lääkkeet, jotka kohdistuvat Krasiin haimasyövässä, sykliini D1 ruokatorven syövässä, sykliini E maksasyövässä, beeta-kateniini paksusuolisyövässä ja muut
Onkogeenit ja immunoterapia
Onkogeenien tuottamien proteiinien ymmärtäminen on myös auttanut tutkijoita alkamaan ymmärtää, miksi jotkut syöpäpotilaat voivat reagoida paremmin immunoterapialääkkeisiin kuin toiset, esimerkiksi miksi EGFR-mutaatiota sisältävät keuhkosyöpäpotilaat eivät todennäköisesti reagoi tarkistuspisteen estäjiin.
Vuonna 2004 yksi tutkija havaitsi, että syöpäsolut, joilla oli RAS-mutaatioita, tuottivat myös sytokiinia (interleukiini-8), joka estää immuunivasteen. Suurella prosentilla haimasyöpistä on RAS-mutaatioita, ja uskotaan, että onkogeenin aiheuttama immuunivasteen tukahduttaminen voi auttaa selittämään, miksi immunoterapialääkkeet ovat olleet suhteellisen tehottomia näiden syöpien hoidossa.
Muita onkogeenejä, jotka näyttävät vaikuttavan negatiivisesti immuunijärjestelmään, ovat EGFR, beetakateniini, MYC, PTEN ja BCR-ABL.
Sana Verywelliltä
Protokoonogeenien, onkogeenien ja tuumorisuppressorigeenien ymmärtäminen auttaa tutkijoita ymmärtämään sekä syövän muodostumiseen ja etenemiseen johtavat prosessit että syövän hoitomenetelmät onkogeenituotteiden erityisten vaikutusten perusteella. Kun lisätietoja tulee saataville, on todennäköistä, että nämä löydöt johtavat paitsi uusiin terapioihin syövän hoitamiseksi, myös auttavat selvittämään syövän alkamisprosesseja, jotta myös ennaltaehkäisevät toimet voidaan toteuttaa.