Sisältö
- Kuinka HIV auttaa rokotteiden kehittämistä
- Esteet ylittämiselle
- Stimuloidaan laajasti neutraloivia vasta-aineita
- Immuunioikeuden palauttaminen
- Piilevän HIV: n potkiminen ja tappaminen
Joillakin tavoin se on oikeudenmukainen arvio, kun otetaan huomioon, että elinkelpoista rokotekandidaattia ei ole vielä löydetty. Toisaalta tutkijat ovat itse asiassa tehneet viime vuosina valtavia edistysaskeleita saaden paremman käsityksen HIV-infektion monimutkaisesta dynamiikasta ja kehon vastauksesta tällaiseen infektioon. Nämä edistysaskeleet ovat niin herättäviä, että jotkut uskovat, että rokote voi olla mahdollinen seuraavien 15 vuoden aikana (heidän joukossaan Nobelin palkinnon saaja ja HIV-tutkija Françoise Barré-Sinoussi).
Voidaanko nähdä, onko tällainen rokote kohtuuhintainen, turvallinen ja helppo antaa ja jakaa maailmanlaajuisesti. Mutta tiedämme varmasti, että joukko keskeisiä esteitä on ratkaistava, jos kukaan tällainen ehdokas siirtyy koskaan konseptin todistamisen ulkopuolelle.
Kuinka HIV auttaa rokotteiden kehittämistä
Pohjimmiltaan viruksen geneettinen monimuotoisuus on haitannut pyrkimyksiä kehittää HIV-rokote. HIV: n replikaatiojakso ei ole vain nopea (hieman yli 24 tuntia), vaan on myös altis usein esiintyville virheille, jotka sekoittavat itsestään mutatoituja kopioita, jotka yhdistyvät uusiksi kannoiksi viruksen siirtyessä ihmiseltä toiselle. Yhden rokotteen kehittäminen, joka kykenee hävittämään yli 60 hallitsevaa kantaa, sekä monien rekombinanttisten kantojen - ja maailmanlaajuisesti - tulee entistä haastavammaksi, kun tavanomaiset rokotteet voivat suojata vain rajoitetulta määrältä viruskantoja.
Toiseksi HIV: n torjunta vaatii immuunijärjestelmältä vankan vastauksen, ja tämä taas silloin, kun järjestelmät epäonnistuvat. Perinteisesti CD4-T-soluiksi kutsutut erikoistuneet valkosolut aloittavat vastauksen lähettämällä tappajasolut infektiokohtaan. Ironista kyllä, nämä ovat juuri soluja, joihin HIV kohdistaa tartunnan. Tekemällä niin, HIV häiritsee kehon kykyä puolustautua, kun CD4-populaatio on systemaattisesti ehtynyt, mikä johtaa immuunipuhdistukseksi kutsuttujen puolustusten hajoamiseen.
Lopuksi, HIV: n hävittäminen estää viruksen kyvyn piiloutua kehon immuunijärjestelmältä. Pian tartunnan jälkeen, kun muu HIV kiertää vapaasti verenkierrossa, viruksen osajoukko (provirus) upottuu piilotettuihin solupyhäkköihin (ns. Piileviin säiliöihin). Näiden solujen sisällä HIV on suojattu havaitsemiselta.
Sen sijaan, että tartuttaisi ja tappaisi isäntäsolun, piilevä HIV jakautuu isännän rinnalla sen geneettisen materiaalin ollessa ehjä. Tämä tarkoittaa, että vaikka vapaasti kiertävä HIV tapettaisiin, "piilotettu" HIV voi reagoida ja aloittaa tartunnan uudestaan.
Esteet ylittämiselle
Viime vuosina on käynyt selväksi, että näiden esteiden voittaminen vaatii monitahoista strategiaa ja että yhdellä lähestymistavalla ei todennäköisesti saavuteta sterilointirokotteen kehittämisen edellyttämiä tavoitteita.
Tämän strategian pääkomponenteissa olisi siksi käsiteltävä:
- Tapoja neutraloida monia geneettisiä HIV-kantoja
- Tapoja indusoida suojaamiseksi tarvittava asianmukainen immuunivaste
- Tapoja ylläpitää immuunijärjestelmän eheyttä
- Tapoja poistaa ja tappaa piilevät virukset
Monissa näistä ehdotetuista strategioista edistytään vaihtelevalla tehokkuudella ja menestyksellä, ja ne voidaan määritellä karkeasti seuraavasti:
Stimuloidaan laajasti neutraloivia vasta-aineita
HIV-tartunnan saaneiden joukossa on joukko yksilöitä, jotka tunnetaan eliitin kontrollereina (EC), joilla näyttää olevan luonnollinen vastustuskyky HIV: lle. Viime vuosina tutkijat ovat alkaneet tunnistaa spesifiset geneettiset mutaatiot, joiden he uskovat antavan tälle luonnolliselle, suojaavalle vastaukselle. Heidän joukossaan on joukko erikoistuneita puolustavia proteiineja, jotka tunnetaan laajasti neutraloivina vasta-aineina (tai bNAb: nä).
Vasta-aineet puolustavat kehoa tiettyä tautia aiheuttavaa ainetta (taudinaiheuttajaa) vastaan. Suurin osa on neutraloimattomia vasta-aineita, mikä tarkoittaa, että ne tappavat vain yhden tai useamman patogeenityypin.
Jotkut äskettäin löydetyt bNAb: t pystyvät tappamaan laajan kirjon HIV-variantteja - jopa 95 prosenttia joissakin tapauksissa - rajoittamalla siten viruksen kykyä tartuttaa ja levitä.
Tähän mennessä tutkijoiden ei ole vielä löydetty tehokkaita keinoja indusoida bNAb-vaste tasoille, joilla sitä voidaan pitää suojaavana, ja että tällaisen vasteen kehittyminen todennäköisesti kestää kuukausia tai jopa vuosia. Asiaa vaikeuttaa entisestään se tosiasia, että emme vielä tiedä, voisiko näiden bNAb: n stimulaatio olla haitallista - voisivatko ne toimia kehon omia soluja vastaan ja kumota mahdolliset hyötykohteet.
Tämän sanottuaan paljon huomiota kiinnitetään bNAbs: n suoraan istuttamiseen ihmisiin, joilla on vakiintunut HIV-infektio. Yksi tällainen bNAb, joka tunnetaan nimellä 3BNC117, näyttää paitsi estävän uusien solujen infektion myös puhdistavan HIV-tartunnan saaneet solut. Tällainen lähestymistapa saattaa jonain päivänä sallia vaihtoehtoisen tai täydentävän lähestymistavan hoitoon ihmisille, jotka ovat jo saaneet viruksen tartunnan.
Immuunioikeuden palauttaminen
Vaikka tutkijat pystyisivätkin tehokkaasti indusoimaan bnAbs: n tuotannon, se todennäköisesti vaatii vankan immuunivasteen. Tätä pidetään suurena haasteena, koska HIV itse aiheuttaa immuunivajetta tappamalla aktiivisesti "auttaja" CD4-T-solut.
Lisäksi kehon kyky taistella HIV: tä vastaan niin sanotuilla "tappaja" CD8-T-soluilla vähitellen heikkenee ajan myötä, kun keho kokee ns. Immuunipuhdistuksen. Kroonisen infektion aikana immuunijärjestelmä säätelee itseään jatkuvasti varmistaakseen, että sitä ei joko stimuloida liikaa (aiheuttaen autoimmuunisairautta) eikä aliarvioitu (jolloin taudinaiheuttajat voivat leviää esteettä).
Erityisesti pitkäaikaisen HIV-infektion aikana aliaktivoituminen voi johtaa siihen, että CD4-solut pyyhkiytyvät asteittain pois ja keho pystyy vähemmän tunnistamaan taudinaiheuttajan (samanlainen tilanne kuin syöpäpotilailla). Kun näin tapahtuu, immuunijärjestelmä vahingossa "jarruttaa" asianmukaista vastausta, mikä tekee siitä yhä vähemmän kykenevän puolustautumaan.
Emory-yliopiston tutkijat ovat alkaneet tutkia kloonattujen vasta-aineiden käyttöä ipilimumabi, joka voi pystyä "vapauttamaan jarrut" ja elvyttämään CD8-T-solutuotantoa.
Yksi innokkaammin vastaanotetuista tutkimuksista, tällä hetkellä kädellisten kokeissa, sisältää yleisen herpesviruksen, CMV: n, vammaisen "kuoren" käytön, johon lisätään ei-tauteja aiheuttavia SIV-fragmentteja (HIV: n kädellisen versio) . Kun kohteisiin siirrostetaan geneettisesti muunnettua CMV: tä, keho reagoi "pilkka" -infektioon nopeuttamalla CD8: n T-solutuotantoa taistellakseen heidän mielestään SIV: stä.
CMV-mallin tekee erityisen vakuuttavaksi se, että herpesvirusta ei poisteta elimistöstä, kuten kylmä virus, vaan se replikoituu jatkuvasti. Onko tämä pitkäaikaista immuunisuojaa tarjoava, ei ole vielä määritelty, mutta se tarjoaa vakuuttavan todistuskäsitteen.
Piilevän HIV: n potkiminen ja tappaminen
Yksi suurimmista esteistä HIV-rokotteen kehittämiselle on nopeus, jolla virus pystyy muodostamaan piileviä säiliöitä immuunidetektion välttämiseksi. Uskotaan, että tämä voi tapahtua jopa neljä tuntia, jos peräaukon leviäminen siirtyy nopeasti infektiokohdasta imusolmukkeisiin - jopa neljään päivään muuntyyppisessä seksuaalisessa tai ei-seksuaalisessa tartunnassa.
Tähän mennessä emme ole täysin varmoja siitä, kuinka suuret tai suuret nämä säiliöt voivat olla, eikä niiden mahdollisuudesta aiheuttaa viruksen palautumista (eli viruksen palautumista) niissä, joiden uskotaan olevan puhdistettuja tartunnasta.
Jotkut tutkimuksen aggressiivisimmista puolista sisältävät niin kutsutun "kick-kill" -strategian, jossa käytetään stimuloivia aineita, jotka voivat "potkaista" piilevän HIV: n pois piilosta, jolloin toissijainen aine tai strategia "tappaa" vasta altistuneen viruksen.
Tässä suhteessa tutkijoilla on ollut jonkin verran menestystä huumeiden, joita kutsutaan HDAC-estäjiksi, avulla, joita on perinteisesti käytetty epilepsian ja mielialahäiriöiden hoitoon. Vaikka tutkimukset ovat osoittaneet, että uudemmat HDAC-lääkkeet pystyvät "herättämään" lepotilassa olevan viruksen, yksikään ei ole vielä pystynyt tyhjentämään säiliöitä tai edes pienentämään niiden kokoa. Toiveita kiinnitetään tällä hetkellä HDAC: n ja muiden uusien lääkeaineiden (mukaan lukien PEP005, jota käytetään jonkin tyyppisen aurinkoon liittyvän ihosyövän hoitoon) käytöstä.
Ongelmallisempaa on kuitenkin se, että HDAC-estäjät voivat mahdollisesti aiheuttaa toksisuutta ja immuunivasteiden tukahduttamisen. Tämän seurauksena tutkijat tarkastelevat myös lääkeryhmää, nimeltään TLA-agonistit, jotka näyttävät kykenevän kannustamaan immuunivastetta sen sijaan, että "purkaisivat" virusta piilosta. Varhaiset kädellisten tutkimukset ovat olleet lupaavia, paitsi piilevien säiliöiden mitattavissa olevan vähenemisen lisäksi CD8: n "tappajasolun" aktivaation merkittävä kasvu.